Abstract
45歳健常日本人女性に右胸水，腹水，骨盤内腫瘤が発生した． 両側卵管卵巣摘出術により胸水と腹水は消失した。 卵巣の病理組織学的検査では，両側のKrukenberg腫瘍にsignet-ring cell carcinoma（SRCC）が認められた． 上部・下部消化管内視鏡検査や全身画像診断などの広範な検査で原発巣は検出されなかった。 両側卵巣摘出術の6カ月後に，脊椎，骨盤，大腿骨に複数の骨芽細胞性骨病変が発生した。 骨髄の生検でSRCCを認めた。 S-1とシスプラチンを4サイクル投与したところ，骨芽細胞性病変は縮小し，1年間安定した経過をたどった。 その後，骨に病変が進行し，播種性血管内凝固症候群を発症した。 パクリタキセルによる治療を行ったが、播種性血管内凝固症候群は進行し、1ヵ月後に死亡した。 剖検時，顕微鏡で胃粘膜内SRCC4病巣とマクロ的には健常な胃粘膜を認めた
1. はじめに
卵巣の転移性腫瘍は一般的で、全卵巣悪性腫瘍の約7～21%を占める 。 Krukenberg腫瘍は一般的に卵巣の転移性癌を指し、腫瘍の少なくとも10％を占めるムチンで満たされたシグネットリング細胞の存在が特徴である 。 クルーケンベルグ腫瘍の大規模シリーズの研究によると、原発腫瘍は胃（76％）、大腸（11％）、乳房（4％）、胆道（3％）およびその他（6％）から構成されています。 原発巣によって治療や予後が異なるため、原発巣の特定は重要である。 しかし、クルーケンベルグ腫瘍と診断されるまで原発巣が見つからない場合も多く、場合によっては見つからないこともあります。 そのような症例は「原発性クルーケンベルグ腫瘍」と診断されます。 原発巣が見つからない場合、潜伏癌からの転移性腫瘍と原発性クルーケンベルグ腫瘍の区別は難しいです。 本稿では，剖検時に発見された潜伏性原発胃癌による転移性Krukenberg腫瘍の1例を紹介する。 症例紹介
45歳日本人女性，健康で無症状のB型肝炎ウイルスキャリアが，2011年7月に下腹部腫瘤を訴えて当院を受診した． 彼女は薬を服用しておらず，薬に対するアレルギーも知られていなかった。 父親が大腸癌を患っていた。 体重43.3kg，血圧94/60mmHg，脈拍70回/分，呼吸数18回/分，体温36.5°Cであった。 下腹部に大きな非緊張性の腫瘤を触知した。 検査所見はCA125の上昇（117 U/mL）を除いて特記すべきものはない。 CEA（2.1ng/mL）とCA19-9値（14.3U/mL）は正常であった。 胸部、腹部、骨盤のコンピュータ断層撮影（CT）では、28×22×5cmの左卵巣腫瘤、右胸水、腹水が認められた（図1（a）、図1（b））。
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Meigs症候群と仮診断し、胸水と腹水が消失したため両側卵巣摘出術(BSO)を施行した。 切除標本の病理組織学的検査では，左右の卵巣はそれぞれ15.5 × 12 × 8 cm，5.5 × 4.5 × 3.5 cmであった（図2（a），図2（b））。 両卵巣の顕微鏡観察の結果、脱落性間質内にリンパ管侵襲を伴う印環細胞癌（SRCC）の浸潤性増殖が認められた（図2（c）、2（d））。 免疫組織化学的解析の結果、これらの腫瘍細胞はCK7、CK20（弱）、MUC5AC、MUC6、CDX2（斑状）、CEA、CA19-9に陽性、MUC2、ER、PgRに陰性であることが判明した。
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病理組織所見は胃腺癌からの転移と一致するが，胃癌の兆候はない。 再度の食道・胃・十二指腸内視鏡検査では胃粘膜の萎縮が認められたのみで、それ以上の粘膜異常はなく、進行胃癌を示唆する病変も認められなかった。 無作為生検では、腫瘍細胞のない慢性胃炎のみであった。 他の悪性腫瘍の可能性を排除するため、大腸内視鏡、膵臓・胆道薄切片のMRI・CT、乳房超音波検査、乳房MRIなど複数の検査を行ったが、結果はすべて陰性であった。 全身治療を行わず経過観察とした。 本症の半年後，椎体，骨盤骨，両側大腿骨に無症状の多発性骨芽細胞性病変が出現した。 骨髄生検で印環細胞の浸潤が散見された（図3（a），図3（b））。
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シスプラチン（60 mg/m2、8日目）、S-1（80 mg/m2、1日目-21日目）の日本標準胃癌レジメンで4サイクル治療し、それらの骨芽腫病巣は軽度に縮小した。 約1年経過して病状が安定した後、重度の背部痛を発症した。 臨床検査ではヘモグロビン値（7.6 g/dL）、血小板数（4.2 × 104/μL）、フィブリノゲン値（43 mg/dL）が低下していた。 末梢血塗抹標本に片頭痛を認めた． プロトロンビン時間（INR 1.62），活性化部分トロンボプラスチン時間（38.9秒）が延長し，Dダイマー値（>36.0μg/mL）が上昇した． プラスミン-α2-プラスミンインヒビター複合体（20.4 μg/mL），トロンビン-アンチトロンビン複合体（>60.0 ng/mL），乳酸脱水素酵素（814 IU/L）が大幅に上昇した． CTで多発性骨転移の進行が確認された． 癌の進行に伴う播種性血管内凝固症候群（DIC）と診断された。 第二選択としてパクリタキセル（週80mg/m2）投与と血液製剤の補助療法を行ったが，DICの進行により1カ月で死亡した＜3998＞＜5016＞剖検により，以下のことが判明した。 巨視的検査で胃粘膜はびらんしていたが、腫瘍はなかった（図4（a））。 それにもかかわらず，胃の広範で綿密な顕微鏡的検索（89ブロックから作成した切片）により，下部胃体部の大弯と小弯の萎縮した粘膜内に4個の小さなSRCCの病巣を検出することができた（図4(b))。 4つの病巣の直径はいずれも1mm以下であった。 リンパ管侵襲は認められなかったが，表面上皮の近くにリンパ管が認められた。 免疫組織化学的解析（IHC）により、これらの腫瘍細胞はCK7、CK20（弱）、MUC5AC、CEA、CA19-9に陽性、MUC2、MUC6、CDX2には陰性であることが判明した。 椎骨、胸骨、腸骨の骨髄は広範囲に癌に侵されていた。 また、Virchow’s、肺門、胃周囲、膵周囲、後腹膜に広範囲にリンパ節転移が見られた。 肺のリンパ管転移、子宮頸部の腫瘍細胞浸潤があり、両側心室の拡張、肝充血、骨髄壊死、消化管全体の多発性出血性びらん、肺のびまん性肺胞損傷、腎臓の腫脹が見られた。 これらの所見は、うっ血性心不全、ショック、DICを示唆するものであった。
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3.Discussion
我々はKrukenberg腫瘍の一例を管理した。 剖検時に胃粘膜内SRCCを確認した。 死後の検査で胃内以外の原発腫瘍を認めなかったため，これらの小腫瘍がKrukenberg腫瘍の起源と推定された。
原発部位を特定するために，食道・胃・十二指腸内視鏡の再検査を含む広範囲な検査を行ったが，結果はすべて陰性であった。 実際，剖検で見つかった腫瘍は，肉眼的に検出するにはかなり小さかった。
いくつかの方法で原発部位を特定できなかったが，いくつかの特徴から，この症例は胃を原発部位とする転移性腫瘍であることが示唆された。 卵巣腫瘍は，印環細胞成分，両側性，肉眼所見での結節性，広範なリンパ管侵襲などの関連する特徴を有していた。 ある研究では、これらの特徴は転移性卵巣腫瘍に特異的であることが示された。 また、卵巣腫瘍の免疫組織化学的染色（CDX2、CK7、CK20、MUC5AC、MUC6が検出され、MUC2は検出されなかった）により、胃のSRCCからの転移が支持された 。 粘膜内胃癌が転移することは稀であるが，早期胃癌からKrukenberg腫瘍を認めた報告もある． また、直径3mmの胃粘膜腫瘍によるKrukenberg腫瘍の症例報告もある。 本症例は、卵巣転移の起源としてこれまでに報告された最小の胃病変の一つである。 未分化型粘膜内胃癌のリンパ節転移のリスクは、分化型に比べ高い（4.2％対0.4％） 。 合併症としての萎縮性胃炎も転移の危険因子である。なぜなら、このような患者ではリンパ毛細血管が粘膜表面に近づき、その結果、粘膜内癌細胞がより容易にリンパ毛細血管に浸潤する可能性があるからである 。 我々の症例では、胃の萎縮した粘膜の表面に近い腫瘍細胞の近くにリンパ管があった。 これらの胃癌の未分化な組織学的外観と背景粘膜の萎縮は、転移の可能性を高めるかもしれない。
「Krukenberg原発腫瘍」については、Joshiがレビューしている。 彼のレビューでは，卵巣以外の原発腫瘍を発見できなかった剖検が，原発性Krukenberg腫瘍の診断の基準となっている。 しかし、我々の症例のように、癌を見つけるために胃の全切片を顕微鏡で観察する必要がある症例もある。 以前、Krausは200枚以上の切片を解析して初めて原発部位が判明した例を報告している 。 Joshiのレビューでは、各症例で潜行性胃癌を除外するための詳細な検査がどのように行われたかは記述されていない。 我々の症例は，潜伏原発癌を除外するための詳細な剖検を行わなければ，「Krukenberg原発腫瘍」の診断は下せないと考えている。