臨床研究の成果が最初に報告されてから、その結果が臨床の重要な一部となるまでにかなりの時間がかかることはよく知られていることです。 糖尿病の有病率や発症率は世界中で増加しており、その結果生じる合併症が罹患率や死亡率の主な原因となっていることを理解すれば、糖尿病に関する研究成果をより迅速に臨床に還元する必要性はこれ以上ないほど大きい。 研究の重点は、高血糖とその治療が大血管障害に及ぼす影響を理解することに置かれている。 例えば、過去10年の間に、A1C値で評価される慢性高血糖が微小血管合併症の発症に重要な役割を果たすことが認識されただけでなく、心血管疾患（CVD）に寄与する血糖の重要性が認識されてきた（1,2）。 ここ数年の大規模プロスペクティブ試験の観察から、高リスクの被験者では、A1C値を推奨目標値以下に下げる集中治療は有益でない、あるいは死亡率を上昇させる可能性があることが報告されている（3-5）。 しかし、これらの試験から観察されるように、2型糖尿病患者の特定のサブセットでは、集中的な血糖コントロールが実際に有益であることもわかってきた(3)。 2010年5月に報告された最新の解析では、集中的な血糖管理を試みてもA1C値が高いままの患者さんでは、死亡率が実際に高くなる可能性が示唆されています（6）。 興味深いことに、集中的な血糖管理に無作為に割り付けられた群における死亡率の超過は、A1C値が7%以上の場合にのみ認められた(6)。 このように，2型糖尿病の特定の患者集団に対するA1C目標値に関する知見は今日まで進化し続けており，臨床家にとって重要なデータである。

高血糖の特異的治療の役割の理解に加え，非糖尿病性高血糖が心血管疾患と関連しているという認識も，同様に重要な観察として起こってきている。 しかし，この研究領域は，すでに2型糖尿病と診断されている人を対象にした心血管疾患のための高血糖の集中管理を取り上げた注目度の高い前向き研究ほどには注目されていないように思われる。 この点に関して、「非糖尿病」範囲とみなされる血糖値、すなわち耐糖能異常と定義される食後2時間グルコースレベルが、CVD死亡率の上昇に関連する重要な臨床的意味を持つことが長年知られてきた（7-12）。 非常に興味深いことに、ごく最近、Diabetes Epidemiologyの追加解析が行われた。 DECODE（Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe）試験では、非常に刺激的なデータが報告されている。 すなわち、あるグループの男女の2時間平均グルコース値はそれぞれ約78mg/dlと81mg/dlであったのに対し、別のグループの男女の2時間平均グルコース値はそれぞれ約112mg/dlと113mg/dlであった(13)。 しかし、この範囲の血糖値であっても、食後2時間値の上昇はCVDによる死亡リスクを増加させるが、非CVDによる死亡リスクは増加しないことから、正常範囲と考えられる食後レベルの非糖尿病性高血糖への懸念が示唆される。 このような観察から、関連する疑問が生じる。 なぜ、CVDリスクを層別化するために、臨床医が日常的に2時間グルコースをモニターしないのか？ これは明らかに、意見が大きく分かれる複雑な問題であり、唯一の正しい答えも間違った答えも存在しない。 しかし、上品にレビューしたように、経口ブドウ糖負荷試験の性能と解釈には一貫性がないことが知られている(14)。

経口ブドウ糖負荷試験に関するこれらの懸念と、A1C試験（慢性血糖の客観的検査として）が糖尿病の診断に役立つという最近の勧告を考慮すれば、次の論理的疑問は「糖尿病ではない」高血糖の個人のCVDリスク層別化にA1Cが役立つか、ということになる。 これは重要な問題であり、CVDのリスクが高いと思われる人が増えている中で、スクリーニングの方法にパラダイムシフトをもたらす可能性がある。 さらに、疾患リスクの信頼性の高い安定した臨床マーカーがあれば、血糖値に関連する基礎疾患の進行を防ぐために、より積極的な臨床的介入が可能になる。 EPIC-Norfolkのデータの発表により、正常範囲と考えられるA1Cレベルと疾患転帰を関連付ける最初の報告の1つがなされた。 A1C値は、全人口分布を通して、その後の全死因死亡率、心血管死亡率、虚血性心疾患死亡率と連続的に関連しており、A1C濃度が5％未満の人では最も低い割合であった(15)。 9年以上前のこれらの観察結果は、今回Diabetes誌に掲載された報告によってかなり拡大された。 特に、松下ら（16）は、A1Cが非糖尿病域にあることと心不全の進行との連続的な関連について報告している。 著者らは、Atherosclerosis Risk in Communities Studyの一部として、11,000人以上の非常に大規模なコホートにおいてA1Cレベルを評価した。 共変量で調整した後、心不全発症のハザード比はA1C値5.5〜6.0％のコホートで増加し、A1C値6.0〜6.4％で表されるコホートではさらに増加した。 このコホートについて最近報告された追加の研究では、ベースラインで得られたA1Cレベルが有害な心血管系の転帰と関連していることが示された（17）。 A1C値が<5.0%、5.0～<5.5%、5.5～<6.0%、6.0～<6.5%、6.5%以上では、冠動脈心疾患の多変量調整ハザード比はそれぞれ0.96、1.00（参考）、1.23、1.78および1.95であった。 2型糖尿病の診断にはA1C値6.5％以上が推奨されているが、A1C値＜9363＞6.5％で認められたリスク上昇は、「非糖尿病」範囲の血糖値に起因するリスク上昇を明らかに強調している。

以上のデータから、「非糖尿病」高血糖の臨床的意義が明らかになり、現段階ではA1C値が妥当なマーカーと思われるが、この範囲のA1Cに対して介入を開始するよう臨床家にしっかり勧告する時期が来たのだろうか。 もしそうなれば、研究データの臨床への反映において、明らかに大きな飛躍を意味することになる。 問題は、明確に理解されているように、単一のA1C値<6.5%に基づく非糖尿病性血糖値の治療が、最終的にCVDに利益をもたらすことを示唆するエビデンスがないことである。 このようなエビデンスを集めるには、何年もかかる前向きな研究を行い、多数の被験者を対象とし、多大なリソースを必要とすることになる。 しかし、今のところ、非糖尿病正常域のA1C値が、CVDリスクの上昇を認識させる簡単な臨床マーカーとして実際に役立つかもしれないという最近のデータを無視することはできません

この情報を知った今、医療機関は、リスクの上昇を示唆するA1Cレベルの個人に存在する他の併存疾患、すなわち高血圧、肥満、脂質異常症の総合評価を行うよう奨励されてはいかがですか。 有効性が実証された介入試験に基づいて、これらの危険因子を積極的に治療することを医療提供者に強く奨励することは意味がないのでしょうか？ この段階では、A1Cが非糖尿病正常域の高値であることは、CVDリスクに関する患者への包括的な教育の必要性を示し、効果的なライフスタイルの修正を開始することを可能にするべきではないだろうか。 このような戦略は極めて合理的かつ合理的なアプローチであると思われ、既知のエビデンスに基づいて、「非糖尿病」範囲における現在のA1Cデータを臨床に応用することは、まさに「医療の技術」を代表するものであろう。

• © 2010 by the American Diabetes Association.

… 続きを読む Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Investigators（糖尿病における心血管リスクをコントロールするための行動）． ACCORD試験における血糖値治療の中央値3.4年のフォローアップ期間中のA1Cと全死亡の疫学的関係。 Diabetes Care 2010;33:983-990