MAOIの処方の大部分はトラニルシプロミンとフェネルジンであり、これらは今日でもほとんど選択されるMAOIである。 このように、MAOIは1960年代初頭に広く使用されるようになった最初の抗うつ剤のクラスとなった。 1960年代と1970年代には、抗うつ薬と神経遮断薬を含む併用薬が普及した。 4022>
1950年代後半から1960年代前半にかけてのMAOIの成功は、肝毒性に関する懸念からイプロニアジドが米国市場から排除されると、突然変化しました。 MAOIは1960年代にはすぐにTCAに取って代わられた。 Lpez-MuozとAlamoは、肝毒性と黄疸を理由にこれらの薬剤を中止したのは過剰反応であった可能性を指摘している1。 また，「抗うつ薬」がうつ病に対する一般的な考え方に劇的な影響を与えたことを強調している。
脳のモノアミンを変化させる薬物がうつ病などの精神疾患を治療できるという事実は，作用機序が化学的不均衡にあり，心理的反応が支配的ではない可能性を示唆している。 ECTが強力な抗うつ効果を持つことは知られていましたが、薬理学的な抗うつ剤が発見されるまでは、うつ病の神経生物学的原因という基本的な概念は明確ではありませんでした。 MAO-Aは、うつ病に最も関係の深いモノアミンであるセロトニンとノルエピネフリン（NE）を代謝する。 MAO-Bは、ドーパミンとフェネチルアミンなどの微量アミンを優先的に代謝する。 チラミンはMAO-AとMAO-Bの両方によって代謝される。 MAO-Bの阻害は、セロトニンやNEの代謝に直接作用しないため、抗うつ薬として有効ではない。 抗うつ作用が生じるためには、脳内MAO-Aが阻害されなければならない。 MAO-AとMAO-Bの比率は、体内で変化する。 ヒトの脳では、MAO-AとMAO-Bの比率は25％から75％であるが、肝臓では、50％から50％である。 2
MAOIの作用は、MAOの活性を阻害し、モノアミン神経伝達物質（セロトニン、NE）の分解を防ぐことにより、それらの利用率を高めることである。 阻害作用は可逆的である場合と不可逆的である場合がある。 MAOIが酵素と共有結合すると、不可逆的に阻害され、酵素は永久に不活性化されます3。酵素の活性は、身体が新しい酵素の合成によって酵素を補充するまで回復することはありません。 酵素の活性が完全に回復するには、2週間ほどかかることがあります。 最も一般的に処方されるMAOIであるトラニルシプロミンとフェネルジンは、アイソフォームMAO-AとMAO-Bの非選択的かつ不可逆的な阻害剤である。 トラニルシプロミンはもともとアンフェタミンアナログとして開発されたため、アンフェタミン様作用もある。
両剤の薬物動態は非常に異なっている。 Caddyら4は、フェネルジンの半減期が2時間であることを観察している。 Weber-Grandkeら5 は、トラニルシプロミンは半減期0.75時間の＋エナンチオマーと半減期1.5時間の-エナンチオマーが存在することを観察している。 しかしながら、活性はMAOの不可逆的な阻害によって生じるため、これらの薬剤の濃度の薬物動態は効果とはあまり関係がないように思われる。 MAO阻害作用は、薬剤が体外に排出された後も長く持続します。
1960年代初頭にMAOIが臨床に導入された直後、高血圧クリーゼという非常に深刻な副作用が観察されました。 高血圧クリーゼは、当初「チーズ効果」と呼ばれていましたが6、現在では、この効果は摂取されたチラミンの量に比例して起こることが分かっています。 チラミンはNEの強力な遊離剤である。 MAO活性が正常であれば、経口摂取したチラミンによって放出されたNEは、腸壁のMAO-Aによる代謝を含め、代謝されうる。 しかし、MAOが阻害されると、放出されるNEの量は血圧を上昇させる可能性があります。 7
MAOIはMAO-AとMAO-Bを阻害するため、チラミン摂取前にトラニルシプロミンやフェネルジンなどのMAOIを投与すると、チラミン感受性が劇的に上昇する。 チラミンを多く含む食品を摂取すると、MAO-AおよびMAO-B阻害のある患者において、収縮期血圧が30mmHg以上上昇する圧痛反応を引き起こすことがある。 全身循環に逃れたチラミンは、ノルアドレナリン作動性交感神経ニューロンに送られ、そこでNEを放出させる。 MAO-Aは阻害されるため、NE放出により血圧が上昇する。 7
チラミン-チーズ反応、高血圧クリーゼ、MAOI食
アミノ酸のチロシン（チーズを意味するギリシャ語tyrosから）は、1846年にはすでにチーズから分離されている。 1911年には、（チロシンに由来する）チラミンに血圧を上昇させる可能性があることが知られていた。 しかし、MAOIとチーズの関係を前面に押し出したのは、MAOIに関連した高血圧性危機を記述した1960年代の一連の症例報告であり、医学的感度が高まっていた時期にMAOIの使用が急速に減少する要因となった6、8
このため、必ずしも根拠に基づくとはいえない詳細な食事制限も開発された。 1980年代初頭に行われた国際調査では、さまざまなMAOI食事療法に70もの制限食品が登場していることがわかった9。Shulmanら10は、その後、系統的かつ慎重に行われた一連のチラミン分析を行い、事例報告の文献レビューと合わせて、劇的にシンプルなMAOI食事療法（表）を導き出した。 この食事療法は、患者の安全性とコンプライアンスを両立させようとするもので、熟成したチーズや肉、生ビール、濃縮酵母エキス（マーマイト）、ザワークラウト、醤油など、ごく一部の食品に限って制限を設けている。 1997年から2007年までの医療データを用いて、高齢者におけるMAOIの処方傾向と安全性プロファイルを明らかにする人口ベースの観察コホート研究が行われた11。10年の間に新たに不可逆的MAOIの継続使用者を確認したのは348人だけだった。 MAOI処方の年間発生率（前年度にMAOIが処方されていない新規使用者）は、1997年の10万人あたり3.1人から2006年には10万人あたり1.4人に減少し、MAOIが処方されたオンタリオ州の個人における有病率は、1997年の400人から2006年には216人に減少しています。 2002年には、抗うつ薬全体の処方が増加していた（高齢者10万人あたり10,900人）。 これとは対照的に、同年中、MAOIの処方は10万人あたり21.3人にまで減少していた。 つまり、高齢者の抗うつ剤処方500件のうち、MAOIの処方は1件のみであった。 予想通り，MAOIは主に他の抗うつ薬やECTの使用歴のある高齢者に使用されていた。
MAOIの第一選択薬としての使用は劇的に減少したが，これらの薬剤は難治性うつ病や非定型うつ病の臨床薬物として存続している。 Winbiscusら12名は、非定型うつ病におけるMAOIの使用に関するエビデンスを検討した。 このサブタイプのうつ病は、気分反応性と次の症状のうち2つによって定義される：体重増加または過食、睡眠の増加、鉛色の麻痺の自覚、拒否反応過敏の性格特性。 単極性うつ病患者の30％が非定型うつ病の基準を満たすと推定されている13
非定型うつ病に関する最大の研究はQuitkinらによって行われたもので、14 400人以上の患者においてPhenelzineはTCAであるAmitriptylineより非定型うつ病に対して優れていると示された。 Henkelらによるメタアナリシスでは，プラセボに対するMAOIの平均効果量は0.45，TCAに対するMAOIの平均効果量は0.27であり，Quitkinらと同様の結果であった14
米国で行われたSTAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) naturalistic studyでは，反応に応じて一連の治療法を選択した。 この研究の主要評価項目は寛解であり，ハミルトンうつ病評価尺度のスコアが7未満と定義された。 4022>
4段階の治療レベルのうち、レベル4では、MAOIであるトラニルシプロミンへの変更、あるいはミルタザピンとベンラファキシンの2剤併用への変更が行われた。 奏効率および寛解率は、トラニルシプロミン群に比べ、抗うつ薬併用群で有意差なく高いことが確認されました。 抗うつ薬併用群の寛解率は14％であったが、tranylcypromineでは7％に過ぎなかった。 奏効率は、抗うつ薬併用群で24％であったのに対し、トラニルシプロミンでは12％にすぎなかった。 抗うつ薬併用群では、トラニルシプロミン群に比べ、試験の脱落が有意に少なかった。 非定型うつ病患者21名では、両群間で奏効率に有意差はなかった。 Tranylcypromineの平均投与量は36.9mg、抗うつ薬併用療法の平均投与量は210.3/95.2mgであった。 4022>
しかし，WingoとGhaemiによるコメント16では，tranylcypromine群に無作為化された患者のうち41％が他のSTAR*D試験で薬物不耐性を起こしたことがあるため試験に参加したが，抗うつ薬併用群に無作為化された患者では同様の薬物不耐性を起こしたのは22％に過ぎなかったという事実が強調されている。 4022>
オックスフォード大学の著名な精神薬理学者であるPhillip Cowan教授は、Tranylcypromineの使用について、個人的に良好な経験を報告しています。 難治性うつ病にMAOIを使用する場合、セロトニン症候群を回避するために長期間の休薬期間が必要であり、その期間は待つ価値がある。 SSRIから切り替える場合は2週間、fluoxetineから切り替える場合は5週間である。 4022>
表
サニーブルック健康科学センターのMAOI服用患者の食事制限
最近のガイドラインと推奨
最近の二つの論文で，STAR*D試験と同様のうつ病に対するアルゴリズム誘導治療に関する推奨について報告されている。 Spijker and Nolen17は，オランダのうつ病治療アルゴリズムを，Texas Medication Algorithm Project（TMAP），Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments（CANMAT），オーストラリア・ニュージーランド精神医学会（RANZCP），STAR*D試験のガイドラインなど他の4つのガイドラインと比較した。 しかし，オランダのアルゴリズムでは，tranylcypromineをステップ4の治療薬として，非定型うつ病のステップ2の治療薬として推奨している。 TMAPとCANMATのガイドラインでは、ステップ3の選択肢としてMAOIを推奨している。
ドイツの研究では、抗うつ薬単剤、リチウム増強、リチウムとMAOIの併用療法、最後にECTという10ステップのアルゴリズムを用いている18。 この単一施設の前向き研究において、アルゴリズムによる治療は、通常の治療よりも有意に良好な転帰を示し、薬物交換の頻度も少ないことが実証された
このアルゴリズムでは、リチウム増強の後にリチウム単剤療法を使用する。 これがうまくいかない場合は、次のステップとして、MAOI（トラニルシプロミン）20mg/dとリチウムを併用する。 それがうまくいかない場合は、トラニルシプロミン40mg/dとリチウムの併用療法が行われる。 研究者らは、このアルゴリズムで推奨されている最大40mg/dよりも高用量のTranylcypromineを投与した方が、より良い効果が得られた可能性があると指摘している。 これは，平均36.9mgのtranylcypromineが使用されたSTAR*D試験の懸念と同様である。
Fawcettによる最近の論文19は，経験豊富で評価の高い別の精神薬理学者の私見を反映したものである。 臨床試験に参加できる患者の数は限られているため、指針はしばしばオピニオンリーダーの個人的な経験に左右される。 彼の経験では、治療抵抗性うつ病の患者の多くは、MAOI治療を受けることで寛解に至る可能性がある。 Fawcettは、最大耐量で少なくとも6週間の治療がフルコースであるとみなしている。 彼はまた、MAOIの相対的な安全性についてもコメントしている。 4022>
Fawcettは、治療抵抗性うつ病の性質と、それが犠牲者にもたらす不幸を強調している。 リスクの増加を認めつつも，「うつ病によって荒廃した人生を蘇らせる，あるいは命を救う」可能性は十分にあると感じている。 彼は、個人的に診療していた難治性うつ病の患者のうち、MAOIで治療された7人の患者について述べている。 6人のうち3人は覚せい剤による追加的な治療が行われた。 Fawcettは賢明なアドバイスを与えている。 MAOIを開始する前に、私は自問します。”もしこの患者がMAOIの結果として運悪く重篤な副作用を起こした場合、私は正直にMAOIが完全に適応であったと言えるでしょうか “と。
まとめ
オピニオンリーダーやいくつかの国際的なコンセンサスガイドラインでは、治療抵抗性うつ病や非定型うつ病の治療薬にMAOIが含まれています。 そのため，Fawcettと同様に，現在のMAOIの処方率の低さは，現在の推奨と一致しないと感じている。 高齢者を対象とした集団ベースのコホート研究によると、MAOIの安全性プロファイルは大幅に改善されているようです。この研究では、高血圧クリーゼやセロトニン症候群に特異的なエピソードは確認されていません。11
難治性うつ病や非定型うつ病におけるMAOIの無作為化比較試験には十分な患者数が確保できない可能性があるため、やはりコンセンサスガイドラインや専門家の意見に頼らざるを得ません。 MAOIの恩恵を受ける可能性のある患者の割合は相当なものである。 20
STAR*Dの結果は，MDD患者の3分の1が第2段階の治療抵抗性うつ病の基準を満たしていることを示唆している。 そのため、MAOIは、現在よりもはるかに多くの気分障害患者に使用される可能性があります。 セロトニン作動性薬物と交感神経刺激性薬物への同時曝露を避ける必要性に関する心理教育との組み合わせで、食事に関する勧告を改訂することにより、不可逆的MAOIの使用におけるリスクと利益の妥当なバランスを提供することができるはずである。 大手製薬会社が宣伝していないことと、波瀾万丈の歴史から、気分障害患者のかなりの部分に恩恵をもたらす可能性のあるこのクラスの薬剤が、無名に追いやられる危険性があります」
編集部注：当社のカテゴリー1のCME記事は、しばらく休止しています。 その間、私たちはあなた自身をテストするために招待します：記事を読んで、次のページのポストテストを受け、そしてこの記事の最後のページにある正解を確認します。
1. MAOI-「精神的な活力剤」と呼ばれた最初のMAOIは次のうちどれですか。 トラニルシプロミン
B. イプロニアジド
C. フェネルジン
D. セレギリン
2. ECTがうつ病の治療に有効であることが示されると、うつ病の神経生物学的原因が結晶化した
A. 真
B. False
3.セロトニンやノルエピネフリンの代謝物質として、うつ病との関連が最もはっきりしているものはどれか
A. MAO-A
B. MAO-B
4.不可逆的MAOIについて正しいのはどれか。
A. MAOIと酵素の結合は一時的である
B. モノアミン酸化酵素の活性を阻害する
C. MAOIによっては、半減期が効果に重要な役割を果たす
5. MAOが阻害されると、チラミンは______________を放出する。過剰な量は、結果として血圧を上昇させる。
A. ドーパミン
B. セロトニン
C. エピネフリン
D. ノルエピネフリン
6. 低チラミン食で安全なのは次のうちどれでしょう？
A. 赤ワイン
B. 生ビール
C. サラミ
D. ザウアークラウト
7. MAOIは次のうちどれに対する第一選択薬として残っているか？
A. 単極性うつ病
B. 非定型うつ病
C. 双極性うつ病
8. トラニルシプロミンで治療中の難治性うつ病患者は、服薬1日前から食事制限を開始し、服薬停止後も2週間は食事制限を継続すべきである
A. 真
B. False
Mine Your Mind posttestの解答ポイント：1.B; Iproniazid
2.B; False
3.A; MAOA4. B; モノアミン酸化酵素の活性を阻害する
5. D;ノルエピネフリン
6. A;赤ワイン
7. B;非定型うつ病
8. A;真
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