Anne White
PDGFRα拮抗薬オララツマブ（Lartruvo）は、第3相ANNOUNCE試験の残念な結果により進行軟部肉腫（STS）の治療で市場から撤退することになったとEli Lilly and Company社は述べています*1。
オララツマブとドキソルビシンの併用療法は、試験において主要評価項目である全生存期間（OS）を逸した。 進行性または転移性STS患者において、標準的なドキソルビシンと比較した臨床的有用性を確認することができませんでした2。また、平滑筋肉腫の亜集団においてもOSの評価項目はメドがつきませんでした。 ANNOUNCE試験（NCT02451943）の結果は、2019年のASCO年次総会で発表され、今後発行される雑誌に掲載されます。
さらに、リリーはオララツマブの市場撤退後、限定的に中断して治療を継続できる患者のためのアクセスプログラム確立の真っ只中にいます。 現在オララツマブを投与されている患者さんは、本剤のリスクについて医師と相談した上で、現地の法律や規制に従って治療を継続することが可能です。 本プログラムに関する詳細な情報は、今後数週間のうちに医療関係者に配布される予定です。
「リリーは、この重要な時期に患者さんと医師がサポートを感じられるようにしたいと考えています」と、リリーオンコロジー社社長のアン・ホワイトはプレスリリースで述べています。 「進行性軟部肉腫は希少で治療が困難ながんです。 このプログラムを確立することで、現在Lartruvoを服用している患者さんに、治療プログラムを中断することなく継続する機会を提供します」
今回の発表は、2019年1月にFDAが発表した声明で、進行性STSの患者さんに新たにオラレータムブとドキソルビシンの併用を行わないよう勧告したことを受けたものです3。
さらに、欧州医薬品庁（EMA）も確認試験の否定的な知見に基づいて同様の勧告を行い、進行STSの新規患者にはオララツマブとドキソルビシンの併用療法を投与すべきでないと述べた4
FDAとEMAはともに、現在オララツマブの投与を受ける患者が恩恵を受けていると考えられる場合は治療を継続できることを勧告するステートメントを出している。
FDAによるオララツマブの承認のための確認試験であるANNOUNCE試験の結果では、2群間でOSに差がないことが証明されました。 OS中央値はオララツマブ/ドキソルビシンで20.4カ月、ドキソルビシンで19.7カ月（HR、1.05）であった。 平滑筋肉腫では、OS中央値はオララツマブ/ドキソルビシンで21.6ヶ月、ドキソルビシンで21.9ヶ月でした。
さらに、PFS中央値はオララツマブ/ドキソルビシンで5.4ヶ月、ドキソルビシン単独で6.8ヶ月でした（HR、1.23）。 安全性については、オララツマブの忍容性が確認され、新たな安全性シグナルは報告されませんでした。
二重盲検ANNOUNCE試験では、進行または転移性STS患者において、約460人の患者が、オララツマブとドキソルビシン併用、オララツマブ単独、ドキソルビシン＋プラセボ、プラセボと比較され、無作為に割り付けられました。 オララツマブは、ローディング用量として第1サイクルの1日目と8日目に20mg/kg、その後の全サイクルの1日目と8日目に15mg/kgを投与し、ドキソルビシンは各サイクルの1日目に75mg/m2を併用投与されました。
登録資格は、根治療法が不可能な局所進行性、切除不能または転移性STSで、アントラサイクリン系薬剤の投与歴がない患者であれば、過去の治療歴は問わないものとしました。 本試験の副次評価項目は、安全性、PFS、客観的奏効率（ORR）、患者報告アウトカムでした。
2016年11月に欧州委員会は、放射線療法または手術に不適格な進行性STS患者の治療としてオララツマブとドキソルビシンの併用を承認しましたが、これは確認試験の結果を条件としたものでした。 FDAは2016年10月に同適応症でオララツマブを承認しました。
この承認は、第II相JGDG試験のデータに基づいており、オララツマブとドキソルビシンの併用はドキソルビシン単独に対して死亡リスクを48％低減することが示されました（HR, 0.52; 95% CI, 0.34-0.79,P<.05 ）。3米国で実施された133名の無作為化試験において、intent-to-treat集団（n = 129）のOS中央値は、オララツマブ/ドキソルビシン投与群26.5ヶ月、ドキソルビシン単独投与群14.7ヶ月でした。
登録者のうち129名は少なくとも1用量（オララツマブ/ドキソルビシン64、ドキソルビシン65）治療を受けました。 患者特徴は各群でよくバランスが取れていました。 併用療法群の年齢中央値は58.5歳で、ほとんどの患者のECOGパフォーマンスステータスは0～1であった（94％）。 さらに、88%の患者がPDGFRα陽性であった。 併用療法群と単剤療法群では、それぞれ36％と40％の患者さんが平滑筋肉腫を患っていました。 その他の一般的な組織型は、オララツマブ群と対照群でそれぞれ、未分化多形肉腫（それぞれ15％対21％）、脂肪肉腫（12％対22％）でありました。
追加結果では、盲検独立審査により、PFS中央値はオララツマブ/ドキソルビシン、ドキソルビシン単独でそれぞれ8.2ヶ月対4.4ヶ月でした（HR, 0.67; 95% CI, 040-1.12; P= .1208）。 治験責任医師による評価では、PFS中央値はオララツマブ+ドキソルビシン併用群で6.6カ月、ドキソルビシン単独群で4.1カ月でした（HR, 0.67; 95% CI, 0.44-1.02;P= .0615）。
独自の評価では、ORRは併用群で18.2%、ドキソルビシン群で7.5%ありました。 オララツマブ併用療法の完全奏効率（CR）は4.5%、部分奏効率は13.6%、ドキソルビシン併用療法のCR率は1.5%でした。
安全性に関して、オララツマブ群と化学療法群でそれぞれ最も多く報告された全グレードの有害事象（AE）は、吐き気（73% vs 52%）、疲労（69% vs 69%）、筋骨格痛（64% vs 25%）、粘膜炎（53% vs 35%）、嘔吐（45% vs 19%）、下痢（34% vs 23%）、頭痛（20% vs 9）であった。 最も一般的な血液学的悪性度は、リンパ球減少症（77％ vs 73％）、好中球減少症（65％ vs 63％）、血小板減少症（63％ vs 44％）、高血糖（52％ vs 28％）であった。 発熱性好中球減少症は、ドキソルビシン単独投与群の12％に対し、オララツマブ投与群では13％が経験しました。
ただし、オララツマブは現在、進行性STS患者を対象にゲムシタビンおよびドセタキセルと併用した国際二重盲検プラセボ対照無作為化第2相ANNOUNCE 2試験（NCT02659020）で評価されています。
- Lilly、Lartruvo世界市場からの撤退に向け患者へのアクセスプログラムを構築 イーライリリー・アンド・カンパニー 2019年4月25日掲載。 https://bit.ly/2Dzd6ih. Accessed April 25, 2019.
- Lilly Reports Results of Phase 3 Soft Tissue Sarcoma Study of LARTRUVO.（リリー、第3相軟部肉腫試験の結果を発表）. イーライ・リリー・アンド・カンパニー． 2019年1月18日掲載。 https://bit.ly/2RXHz1W?rel=0″ . Accessed January 18, 2019.
- FDA grants accelerated approval to new treatment for advanced soft tissue sarcoma. FDAが。 2016年10月19日発行。 2019年1月24日更新。 https://bit.ly/2CO8eVd. Accessed January 24, 2019.
- No new Patients Should Start With Lartruvo After Study Shows Cancer Medicine Does Not Prolong Life.を発表しました。 欧州医薬品庁（European Medicines Agency）。 2019年1月23日掲載。 https://bit.ly/2sIbrkP. Accessed January 24, 2019.
- Tap WD, Jones RL, Van Tine BA, et al. Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial.Lancet.The Journal of Clinical Medicine. 2016;388(10043):488-497.