Abstract
Hungry Bone Syndromeとは，副甲状腺機能亢進症患者の副甲状腺切除術後に，重篤で長期にわたる低カルシウム血症および低リン酸血症を指す． 今回われわれは，4年前から食欲不振，多飲多尿，体重減少，成長障害，学業不振を訴える18歳女性の症例を報告する。 診断では，13.36 mg/dLの高カルシウム血症，2551 pg/mLのPTH値，骨褐色腫瘍，膵臓と腎臓に微小石灰化を認め，原発性副甲状腺機能亢進症であると診断された． 頸部超音波検査で33×14×14 mmの副甲状腺腺腫を認め，99Tc-sestamibiスキャンでも同定された． 骨密度測定では-Score値が低下していた（腰部トータル-Scoreは-4.2）。 右半月板切除術と右下副甲状腺切除術が施行された。 病理所見では，重量3.8g，直径2.8cmの非定型副甲状腺腺腫であった． 術後，テタニーとQTc間隔延長を伴う低カルシウム血症が発生した． ハングリーボーン症候群（HBS）のため，3ヶ月間のカルシウムの経口および静脈内補充を必要とした． 42ヶ月後の現在もカルシウムを内服中である。 通常、HBSは12ヶ月未満で終了する。 そこで我々は、特に回復が1年と長い患者を “Protracted HBS “と呼ぶことを提案する。 本稿では、HBSの診断、病態生理、治療に関する文献レビューを行う。 はじめに
ハングリーボーン症候群（HBS）は、1950年にAlbrightとReifensteinによって、副甲状腺切除術後に重篤で長期にわたる低カルシウム血症を伴う副甲状腺機能亢進症患者において初めて報告された。
ほとんどのHBS定義では低カルシウム血症の臨床症状および外科手術を要する副甲状腺機能亢進症、低リン血症、低マグネシウム血症を含む生化学変数について検討している。 術後に低カルシウム血症（<8.5mg/dL）、同時に無機リン酸値<3.0mg/dL、およびビタミンD値が正常で支持療法の最適化にもかかわらずカルシウム補給を要する4日以上の低カルシウム血症を発症した場合にHBSと呼ぶ著者もいる。
下垂体ホルモン（PTH）およびカルシトリオールはカルシウムとリン酸の恒常性を調節している。 PTHは副甲状腺のカルシウムセンシングレセプター（CaSR）によって感知された後、低カルシウム血症に反応して分泌される。 PTH受容体は主に腎臓と骨組織に存在し、活性化されると骨からのカルシウムの流出を増加させ、腎臓からの排泄を減少させて血清カルシウム濃度を正常に維持する。 HBSの病態生理は、PTH産生の上昇（一次、二次または三次副甲状腺機能亢進症）から始まり、骨代謝およびカルシウム回転を増大させ、血清カルシウム濃度の上昇につながる。 原発性副甲状腺機能亢進症の治療には、しばしば腺腫の外科的切除が必要であり、骨のターンオーバーの急激な停止を引き起こす。 その結果、骨の再石灰化により、血清中のカルシウム、リン酸およびマグネシウムの著しい減少が見られる。
HBSに関連する最も一般的な病因は、二次性副甲状腺機能亢進症と原発性副甲状腺機能亢進症である。
ここでは、非定型腺腫の外科的治療後に原発性副甲状腺機能亢進症の女性患者に発症した、珍しい長期持続型のHBSの臨床例を紹介する。
2.症例呈示
18歳の以前は健康だった女性が、食欲不振、多飲症、体重減少、成長遅延、学業不振を4年来訴えて当院を受診した。 受診の1か月前に外来で血清カルシウムと副甲状腺ホルモン（PTH）の上昇を認めた。 2010年2月に当院に入院した。 身体所見では身長1.40m，体重30kgであった。 バイタルサインは正常範囲内であった。 頸部後弯が顕著であった。
関連検査では高カルシウム血症（13.36mg/dL、正常8.6-9.0mg/dL）が認められた。9mg/dL）、PTH上昇（2551pg/mL、正常12-88pg/mL）、アルカリフォスファターゼ値上昇（4410IU/L、正常34-104IU/L）、高カルシウム尿（尿中カルシウム213mg/24H、正常100-250mg/24H）、低クレアチニンクリアランス（25.84 mL/min/1.73 m2、正常値≧90 mL/min/1.73 m2）、25D3循環レベル低下（13 ng/mL、正常値30-100 ng/mL）であった。 入院時および最終フォローアップ受診時の検査所見を表1にまとめた。 生化学的アプローチはさらに、プロラクチン12.6 ng/mL、FSH 4.4 mIU/mL、LH 17 mIU/mL、エストラジオール 36.13 pg/mL、T3 1.78 nmol/L, T4 69.33 nmol/L, TSH 1.85 μUI/mL, サイログロブリン 5.7ng/mL, ACTH 19 pg/mL, 朝コルチゾール 15.76 μg/dL, 全て正常範囲であることが確認されました。
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| PTH 副甲状腺ホルモンのことです。 次の式を用いてアルブミンでカルシウムを補正：= + 0.8 . |
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骨格系X線では、頭蓋骨にsalt and pepper病変、椎体圧迫骨折、左上腕骨内に褐色腫瘍、膵臓と腎臓に多量の石灰化を認めた(図1)。 腹痛や膵内分泌・膵外分泌不全に関連する症状はなかった。 心電図は異常なし。 腹部超音波検査で腎結石が発見され，腎盂の両側拡張が認められた． 頸部超音波検査では甲状腺右葉の後方に33×14×14 mmの大きなエコー性腫瘤内の微小石灰化を認めた（図2）。 25mCiの99Tc-セスタミビシンチグラフィでは、USで示された腫瘤と同じ位置の右下副甲状腺に120分後に放射性核種が残存していることが報告された（Fig.3）。 骨密度測定では -Score 値の低下（腰部トータル -Score は -4.2）を認めた（表 2）。 大きな副甲状腺腫瘍に続発する原発性副甲状腺機能亢進症が診断された。
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| 骨粗鬆症は若年成人で-score <-2.0と骨折の両方が存在するときに診断されます。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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HBS予防のため、術前にビタミンD2（ドリスドール）（エルゴカルシフェロール）を40万IU、カルシトリオールを1mg投与した。 右下副甲状腺切除術を伴う右半身切除術が行われた。 2.8cm、重量3.8gの腫瘍が切除された。 病理所見では副甲状腺組織を含む限局性病変で，結節被膜に浸潤しており，非定型副甲状腺腺腫と診断された． 2個のリンパ節に濾胞性過形成を認めた． 術後にビタミンD（週50,000）とカルシトリオール0.75mg/日を投与したが，25-ヒドロキシビタミンD値は30を超えることはなかった． 1,25-ジヒドロキシビタミンDは測定されなかった。
術後の検査では、PTH値31.3 pg/mL、血清カルシウム8.5 mg/dL、リン酸1.9 mg/dL、マグネシウム1.8 mg/dL、身体検査では上肢末端拘縮、口腔顎ジストニア、Chvostek and Trousseau兆候、QTc間隔延長が確認された。 PTH値は1ヵ月後に48.6 pg/mLに達し，2.7 mg/dLの低リン酸血症が併発した． 最終フォローアップ時のPTH値は80〜90pg/mLであった（表2）。 彼女は長期にわたる重症のHBSを発症し、経口および静脈内カルシウム補充で3ヶ月を要した。 カルシウムの点滴は3ヵ月後に中止された。 低カルシウム血症と同時に低リン酸血症を伴う高いPTH値から、副甲状腺機能低下症は否定された。 したがって、”長引く “HBSと診断された。 入院中、彼女は腎結石の治療として2回の結石破砕術を受けた。 入院中および経過観察中の血清カルシウム、リン酸、マグネシウムの値を図4に示す。
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治療開始後42ヶ月で、骨密度測定スコアは正常範囲内で改善した（表2）。 2010年から外来患者として、1日平均1197mgのエレメンタルカルシウム、1600単位のビタミンD、3gの硫酸マグネシウムを経口投与している。 彼女は外来患者として綿密な医学的評価の下におかれていた。 残念ながら2013年11月に患者は明確な理由なく当院に来院しなくなった（表1）
3 Discussion
非定型副甲状腺腺腫による原発性副甲状腺機能亢進症に対して副甲状腺切除を行った女性患者の「長期化」HBSの一例について説明した。 原発性副甲状腺機能亢進症は少なくとも4年間診断されず，褐色腫瘍の発生，重症骨粗鬆症，腎石灰化症，低身長を合併していた。
副甲状腺切除術後の術後低カルシウム血症は多くの原因に関連している可能性がある． 一般的な原因としては、副甲状腺の広範囲な切除、残存副甲状腺への血液供給の途絶、根治的な頸部探査、HBSのような骨の大きな再石灰化が原因で一過性の副甲状腺機能低下症があります 。 副甲状腺機能低下症の診断に有利な主な特徴は、手術の範囲、両側頸部切除術、頸部手術の既往があることである。 また、副甲状腺機能低下症は通常、低カルシウム血症や高リン酸血症を呈する。 HBSは、PTH値が正常または高く、カルシウムとビタミンDの補給が長期的に必要である。
HBSの定義にコンセンサスがないため、報告症例の比較、危険因子の検証、重症度と予後予測の決定、予防レジメンの提案、治療目標の設定、解決基準の設定に支障がある …
HBSの臨床的および実験的危険因子は、高齢、切除した副甲状腺の重量と量、アルカリフォスファターゼの上昇、重大な骨疾患の証拠、および血中尿素窒素である …。 入院期間は低カルシウム血症の重症度と関連している。
HBSを予防するために、一部の著者は原発性および二次性副甲状腺機能亢進症におけるビスフォスフォネートによる治療を提案しているが、このアプローチは骨リモデリングを遅延させる可能性がある。 世界保健機関（WHO）の基準（2004年）によると、非定型腺腫とは、過剰な有糸分裂細胞、境界を超えない腫瘍被膜浸潤、または著しい線維性分裂パターンを持つ大きな腺を指します。 また、腫瘍の自然壊死や周辺組織への血管浸潤を伴わない。 これらの病理学的特徴は、通常、生存率の点から良性の経過と関連している。 副甲状腺癌はHBSの発症と関連している。
散発性で、症状が重く、発症年齢が若いため、この臨床症状の原因として遺伝子異常が疑われる。 また、MEN1 患者の約 90%に原発性副甲状腺機能亢進症（PHPT）が認められ、MEN1 の最も一般的な特徴となっています。 MEN1症候群の一部として報告されているPHPTの主な症状は、発症年齢の早さ（20～25歳対55歳）、脱灰、腎臓結石の再発であり、本患者の症状と一致していた。 検査結果は正常であったため、機能性下垂体腺腫は否定されたが、引き続き注意深く観察する必要がある。 HBSにおける低カルシウム血症の臨床症状は，脱力感，頭痛，知覚異常，イレウス，吸収不良，筋痙攣などの比較的良性の症状から，不整脈，痙攣，喉頭喘鳴，テタニー，顕性重症心不全などの生命を脅かす特徴まで多岐にわたる．
HBS患者では、術後数時間から数日間、カルシウム、リン酸、マグネシウムなどの血清電解質を注意深くモニターする必要があり、重度の電解質障害が生じる可能性があるからです。 入院中、患者は1日当たり最大1289mg、または42.9mg/kgの元素状カルシウムの静脈内注射を必要とした。 低カルシウム血症の治療は、カルシウムの経口および静脈内補充に基づいている。 報告されている重度の低カルシウム血症患者における1日のカルシウム必要量は、1日当たり元素状カルシウム6～16gである。
望ましいカルシウム投与経路は、徴候および症状の重症度、症状発現の迅速さ、および血清カルシウム値により異なる。 症状が軽く、血清カルシウム濃度が7.5mg/dLを超える患者には、カルシウムの経口補給が合理的に使用されうる。 カルシウム値がこれ以下の患者または心電図でQTc間隔が延長している患者には静脈内治療が必要で、現在経口カルシウムの嚥下または吸収ができない症例には必要であろう。
塩化カルシウムよりもグルコン酸カルシウム静脈内投与の方が、局所刺激との関連が少ないため好まれる。 急性低カルシウム血症の管理には、10％グルコン酸カルシウムの10mLアンプル（10％溶液10mL＝93mgの元素Caまたは1アンプル）を50～100mLの5％ブドウ糖または食塩水で希釈し、10分かけて点滴する必要がある。 患者が安定した後、グルコン酸カルシウム10アンプル（10％グルコン酸カルシウム100mL）を1000mLの生理食塩水または5％ブドウ糖に加え、カルシウム元素1mg/mLを含む溶液を作ってカルシウム注入を継続する。 典型的な患者の必要量は、1時間当たり0.5～1.5mg/kgの元素状カルシウムである。 入院中、患者は1日当たり最大43,113.6mgの元素状カルシウム（炭酸カルシウム1gの108錠に相当；各錠は元素状カルシウムを約400mg含む）を経口投与する必要があった。 著しい低マグネシウム血症および低リン酸血症が発現し、低カルシウム血症を永続させる可能性がある。 軽度の低マグネシウム血症は習慣的に無症状であっても、慢性的な欠乏は不整脈、高血圧、腎臓病の進行の増加など様々な併存状況を伴う可能性がある 。 副甲状腺切除術後のマグネシウム濃度は、骨塩量の増加により二次的に低下し、PTH分泌量の低下と相対的な組織特異的抵抗性を引き起こし、重症低カルシウム血症のリスクを高める可能性がある。 したがって、マグネシウムも補充する必要がある。
HBSにおける低リン酸血症は、おそらくマトリックスの再石灰化を促進するために骨の取り込みが増加するためであると考えられている。 リン酸塩はカルシウムと沈殿し、循環カルシウム濃度をさらに低下させるため、HBS患者へのリン酸塩の投与は一般に避けられている。 リン酸塩の投与は、1.0mg/dL未満で、筋力低下または心不全などの重篤な症状を呈する患者に限られる。
HBSの期間は、骨回転マーカーの正常化、嚢胞性骨炎および褐色腫瘍の放射線学的特徴の治癒、および骨量の著しい増加によって証明される、骨格の再石灰化および／またはカルシウムの追加補給の停止にかかる時間と定義されている。 HBSの長さの定義についてコンセンサスがないため、HBS関連の文献で最も引用されている2つの用語、骨密度（BMD）回復とカルシウム補給の長さを考慮に入れる。
BMD正常化基準でHBSの消失を考慮すると、HBSは4.5～16ヶ月続き、中央値は10ヶ月であった（表3）。 カルシウムの補充は0.5ヶ月から12ヶ月、中央値は5.1ヶ月と報告されている。 . これらの情報から、HBSは10ヶ月から12ヶ月間続くと考えられる。 そこで、特に回復が長く1年以上かかる症例を「遷延性飢餓骨症候群」と呼ぶことを提案する。
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表3
HBS患者のケースシリーズで、副甲状腺摘出により術後1年間に、基礎BMD値が0から131％までを考慮して大腿骨頚部骨密度（BMD）スコアが35〜131％に改善されたことを報告した。基礎骨密度値は0.234～0.564g/cm2、1年後の骨密度値は0.541～0.942g/cm2であった。 ベースラインの病理所見から正常値を超える値まで有意に回復したことは、これまでに報告されたBMDの回復と一致する（表3）。 骨密度測定は入院時と術後3年目に外来で行ったのみである（表2）。 本症例におけるこの見事なBMD改善の要因は、原発性副甲状腺機能亢進症の消失と、HBSの治療のために42ヶ月以上にわたって投与された多量のカルシウムとビタミンDである。
我々の知る限り、ここに示した症例は最も長いHBSの報告例の一つである。 骨の再石灰化の回復を必要とするHBSの基準が記載されているにもかかわらず、本患者は正常な血清レベル、正常な循環ビタミンD、正常な高PTHレベルを維持するためにカルシウムとマグネシウムの経口補給を続けているという事実から、まだHBSであると考えている。 結論
HBSは副甲状腺切除後の副甲状腺機能亢進の結果である。 低カルシウム血症、低リン酸血症、低マグネシウム血症の原因であり、急性および慢性シナリオでの合併症を避けるために適切な治療が必要である。 特に回復に1年以上を要する症例を「Protracted Hungry Bone Syndrome」と呼ぶことを提案する。
Conflict of Interests
著者らによる金銭的利益の報告はなく、利益相反もなかった。
著者らの貢献
オスカル・アルフレド・フアレス-レオンとミゲル・アンヘル・ゴメス-サラマノはこの仕事に等しく貢献した。
謝辞
オスカル・アルフレド・フアレス-レオンはガブリエル・フアレスとグアダルーペ・レオンが支援してくれることを感謝したいと思う。 Miguel Ángel Gómez-SámanoはLuz del Carmen Abascal Olascoagaの支援に感謝したい。