本章では、2017年度CICMプライマリー・シラバスのセクションB(ii)から、「吸収とそれに影響を与える因子について説明する」ことが受験者に求められている部分を解答します。
簡単に言えば、溶液中の弱酸と弱塩基は、イオン化した形とイオン化していない形の組み合わせで存在することになる。 これらの不完全にイオン化した物質のうち、非イオン化形態は脂溶性ですが、イオン化形態は脂溶性ではありません。 イオン化分子と非イオン化分子の割合は、溶液のpHと薬物のpKa（pKaはイオン化分子と非イオン化分子の濃度が等しくなるpH）により決定されます。
さらに簡単に言うと、
物質はそれ自身のpHに近いpHの溶液でより脂溶性になります。
- 弱酸は酸性溶液でより脂溶性になります
- 弱塩基はアルカリ性溶液でより脂溶性になります
。
- 弱酸はアルカリ溶液中でより水に溶けやすい
- 弱塩基は酸性溶液中でより水に溶けやすい
このテーマで詳細な発表文献を探す決意のある受験生は、通常、主要な薬学教科書に満足できる深さを見つけることができます。 GoodmanとGilmanは約半分のページをこのテーマに割いています。 Birkett’s Pharmacology Made Easyでは、腎クリアランスのセクション（p.67）でpKaとpHの相互作用が腎クリアランスの文脈で議論されている以外、このテーマには触れていない。 出版された論文のうち、最も包括的な概要はCharifson and Walters (2014) の “Acidic and basic drugs in medicinal chemistry” であり、この章ではそこから広範囲に引用している。
薬物のpKaと体液pHの関係：pH-パーティション理論
より科学的に言うと、極性解離分子と非極性未解離分子の割合はHenderson-Hasselbalch方程式で記述されます。
pKaが高いほど、強い酸（プロトンへの解離が多い）であることを示している。 弱酸は負電荷のイオン（アニオン）とプロトンに解離するまでは中性である。 プロトンを保持している間は中性であり、脂溶性である。
Illustratorで遊ぶ口実として、この関係を半透明の液体で満たされた一連のチューブとして提示することができます。 この図は、弱酸の脂溶性に対するpHの変化の影響を表しています。
多くの薬が弱酸または弱塩基であることから、異なるpHの溶液では帯電するかしないかを確認することができます。 一般に細胞外液のpHは常に7.4の小数点以下であるため、pKaが7以下の薬物（すなわち弱酸）は通常、水溶性である。 pKaが8に近い弱塩基性薬物は、通常、脂溶性であり、したがって、標的への道中でバリア膜を通過するのがより容易である。 しかし、これはすべての可能なケースを記述しているわけではない。 例えば、双性イオン（プラスとマイナスの極性基を持つ両性中性分子）は、疎水性膜に「サイドオン」することで脂質二重膜を透過し、通過中は中性の非極性分子として見える。 フルオロキノロン系抗菌薬もこの方法で細胞内へ侵入すると考えられている（Cramariuc et al, 2012）。 さらに、いくつかのイオン化した物質は、その濃度勾配の力技によって純粋に脂質二重層を横断できるほど高濃度で存在する（この典型例は水である：純水中の水の濃度は55.5mol/L）
The pKa values of common drugs
Charifson and Walters (2014) present an excellent graph (reproduced below with no permission whatsoever) to demonstrate the distribution of pKa values across the commonly used substances.このように、一般的に使用されている物質におけるpKa値の分布を示す優れたグラフがある。 彼らは、少なくとも10個の「重い原子」で構成され、分子量が1000を超え、合理的に従来の元素の束を含む（ランタノイドや何かを含まない）という条件で、ChEMBLとDrugBankで利用できるすべての医薬品を選択しました。
著者らはさらに、薬物クラス、投与経路、クリアランス機構などに応じて pKa 分布を分析しました。 美しくカラフルなグラフが作成されました。 しかし、基本的な知見は、いくつかの大まかな傾向で構成されています。
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Acidic drugs tend to be….
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塩基性薬剤は…傾向が強い。
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一般に、膜受容体とトランスポーターを標的とする薬剤は塩基性が多く、酵素とイオンチャネルを標的とするものは中性が多くなっていることが判明しています。
娯楽として、一般的な塩基性薬物と酸性薬物の簡単な表を作成することができます：
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弱酸性（pKa）
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弱塩基（pKa）
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Ion trapping
Trapping effectは、薬物が脂質膜を通過して、以前に占めていたpHと著しく異なる領域に入るときに起こります。 pHの変化により、薬物は突然イオン化し、親油性が低下する可能性があります。 イオン化した薬物分子は、膜を逆方向に通過することができず、イオン化した溶液中に濃縮されます。 アルカリ性尿は弱酸性の排泄を、酸性尿は弱塩基性の排泄を促すという前提のもと、薬物のクリアランスを高める方法である。 このように、サリチル酸や尿酸などの弱酸の排泄を促進するために、尿をアルカリ性にするよう指示されるのです
尿だけではありません。 膣や前立腺の分泌物、胃液、母乳などの体液のpHは、すべて薬物分子を濃縮し、捕捉効果を引き起こす可能性があります。 また、膿瘍の酸性環境は、局所麻酔薬の極性を阻害し、脂溶性を低下させるため、効果が低くなります。
ここでも娯楽以外の理由はありませんが、著者は体液とそれぞれのpH値のリストで締めくくり、探究心のある人は、血液、唾液、胃酸、精液、ガラス体液の境界で起こりうるイオントラップ効果について思考実験を行うことにします。 サンプリングする人や読む教科書によって、これらの値は若干異なるかもしれません。
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酸性体液（pH）
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アルカリ性体液（pH）
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