変異原性は、内因性（例えば、自然加水分解）、活性酸素種およびDNA付加物を生成しうる通常の細胞プロセスを通じて、またはDNA複製および修復におけるエラーによって生じることがあります。 また、生物のDNAに変化をもたらす環境変異原が存在する結果、変異原性が生じることもある。 突然変異が起こるメカニズムは、関与する変異原、すなわち原因物質によって異なる。 ほとんどの変異原は、生物のDNAに直接、または変異原性代謝産物を介して間接的に作用し、病変を生じさせる。 しかし、一部の変異原は、複製や染色体分配機構、その他の細胞プロセスに影響を与えることがあります。

突然変異誘発は、抗生物質の存在下で増殖する細菌、抗真菌剤の存在下で増殖する酵母、または必須栄養素が不足している環境で増殖する他の単細胞生物など、環境条件が生物の増殖に制限的である場合にも単細胞生物によって自己誘発される場合がある

多くの化学変異原は突然変異誘発性になるために生物学的活性化を必要とする。 変異原性代謝産物の生成に関与する重要な酵素群はシトクロムP450である。 その他、グルタチオンS-トランスフェラーゼやミクロソームエポキシドヒドロラーゼも変異原性代謝産物を生成する可能性がある酵素である。

ほとんどの変異原は、例えば、複製を妨害する付加物を作るなど、最終的に複製の誤りをもたらす効果をもたらすが、一部の変異原は、複製過程に直接影響を及ぼしたり、その忠実度を低下させることがある。 5-ブロモウラシルのような塩基類似物質は、複製においてチミンに取って代わることがあります。 カドミウム、クロム、ニッケルなどの金属は、直接的なDNA損傷に加えて、例えば、エラー修復能力を低下させたり、エピジェネティックな変化を生じさせるなど、多くの方法で変異原性を高めることができる。

突然変異はしばしば、複製中のDNA損傷による問題の結果として生じ、複製中のエラーとなることがある。 細菌では、変異原によるDNAの広範な損傷により、複製の際に一本鎖DNAのギャップが生じる。 これは、SOS応答という緊急修復プロセスを誘導するが、このプロセスもエラーを起こしやすく、それによって突然変異が発生する。 哺乳類細胞では、損傷部位での複製の停止は、DNA損傷を迂回するのに役立つ多くのレスキュー機構を誘導するが、これはまた誤りをもたらす可能性がある。 DNAポリメラーゼのYファミリーは、トランスレシオン合成（TLS）と呼ばれるプロセスでDNA損傷のバイパスに特化しており、これにより、これらの損傷バイパスポリメラーゼは、停止した高忠実度の複製DNAポリメラーゼに代わって、損傷を通過して、通常の複製が再開できるように損傷を通過するまでDNAを延長する。これらのプロセスは、エラーを起こしやすい場合も、エラーがない場合もある。

DNA損傷と自然突然変異編集

哺乳類細胞で1日に起こるDNA損傷の回数は多い（1日に6万回以上）。 自然突然変異の多くは、DNA複製の際に鋳型鎖のDNA損傷部位を通過して、誤りの多いトランス・イオン合成が行われることによって生じると考えられる。 このプロセスは潜在的に致命的な閉塞を克服することができるが、その代償として娘DNAに不正確な情報がもたらされる。 DNA損傷と自然突然変異の因果関係は、好気的に増殖する大腸菌によって示されている。大腸菌では、自然に起こる塩基置換突然変異の89%が活性酸素種（ROS）誘発DNA損傷によって起こる。 酵母では、自然発生する一塩基対置換や欠失の60％以上がトランスレジオン合成によって引き起こされると思われる。

真核生物における突然変異のさらなる重要な原因は、二本鎖切断の修復にしばしば用いられる不正確なDNA修復プロセス非相同末端接合である。

一般に、自然突然変異の主な根本原因は、DNA 複製の際にエラーが起こりやすいトランス レシオン合成であり、エラーが起こりやすい非相同末端結合修復経路も真核生物における重要な貢献者である可能性があると思われる。 生理的な条件下ではグリコシド結合は自然に加水分解されることがあり、DNA中の1万個のプリン部位が細胞内で毎日脱プリンされていると推定される。 DNAには数多くの修復経路が存在するが、アプリン部位が修復されないと、複製時にヌクレオチドの誤取り込みが起こる可能性がある。 アデニンはDNAポリメラーゼによって優先的にアポリン部位に取り込まれる。

シチジンも脱プリンティングの100分の1の速度でウリジンに脱アミノ化され、GからAに転移する可能性がある。 真核細胞には、遺伝子の転写制御に関与すると考えられている5-メチルシトシンも存在し、チミンに脱アミノ化することがある

トートメリズム編集

主要記事 互変異性

互変異性化は、化合物が自発的にそれらの構造異性体の形態を取るために自分自身を再編成するプロセスである。 たとえば、グアニンとチミンのケト (C=O) 型は、まれなエノール (-OH) 型に転位し、アデニンとシトシンのアミノ (-NH2 ) 型は、よりまれなイミノ (=NH) 型になることができます。 DNA複製において、互変異性化は塩基対形成部位を変化させ、核酸塩基の不適切な対形成を引き起こす可能性がある。 例えば、DNAはS-アデノシルメチオニンによってメチル化され、その結果、DNA配列自体への突然変異を起こすことなく、マークされた遺伝子の発現を変化させることができる。 ヒストン修飾は、DNAが巻きついているヒストン蛋白質がメチル化、リン酸化、またはアセチル化によって同様に修飾される関連プロセスである。これらの修飾は、局所DNAの遺伝子発現を変えるように作用し、修復を必要とする損傷DNAの位置を示すように作用するかもしれない。

PAHs、芳香族アミン、アフラトキシン、ピロリジジンアルカロイドなど多くの化合物は、チトクロームP450によって触媒される活性酸素を形成することがあります。 これらの代謝物はDNAと付加体を形成し、複製にエラーを引き起こす可能性がある。また、かさ高い芳香族付加体は塩基間に安定なインターカレーションを形成し、複製を阻害する可能性がある。 また、付加体はDNAのコンフォメーション変化を誘発することもある。 塩基のアルキル化およびアリール化は、複製にエラーを引き起こす可能性がある。 N-ニトロソアミンのようなアルキル化剤は、反応性のアルキルカチオンを形成するためにチトクロムP450の触媒反応を必要とする場合がある。 グアニンのN7とO6、アデニンのN3とN7は最も攻撃されやすい。 N7-グアニン付加物はDNA付加物の大部分を形成するが、変異原性はないようである。 しかし、グアニンのO6でのアルキル化は、脳などの一部の組織ではグアニンのO6付加物の除去修復がうまくいかない可能性があるため、有害である。 グアニンのO6メチル化はGからAへの転移を引き起こし、O4-メチルチミンはグアニンと誤対合する可能性がある。

電離放射線や活性酸素がグアニンを酸化して8-オキソグアニンを生成することも多い

参照。 エピジェネティクス

Backbone damageEdit

電離放射線は反応性の高いフリーラジカルを生成し、DNAの結合を切断させることがある。 二本鎖の切断は特に傷つきやすく、修復が難しいので、染色体の一部の転座や欠失を生じます。 マスタードガスなどのアルキル化剤もDNAの骨格を破壊することがある。 酸化ストレスは、DNAを損傷する高活性酸素種を発生させることもある。 高活性酸素種によって引き起こされた他の損傷の修復がうまくいかないと、突然変異が起こることもあります。

CrosslinkingEdit

Main article: DNAの架橋

DNAのヌクレオチドの塩基間の共有結合は、それらが同じ鎖または反対側の鎖である、DNAの架橋と呼ばれる; DNAの架橋は、DNAの複製と転写の両方に影響を与え、それは様々な薬剤への曝露によって引き起こされる可能性がある。 自然界に存在する化学物質の中にも、紫外線照射による活性化後のポソラレンや亜硝酸のように、架橋を促進するものがある。 鎖間架橋（2本の鎖の間）は、複製や転写を阻害し、染色体の切断や再配列を引き起こすため、より大きな損傷を引き起こす。 シクロホスファミド、マイトマイシンC、シスプラチンなどの架橋剤は、増殖中の細胞に対して高い毒性を持つため、抗がん化学療法剤として使用されています

二量化編集

主要記事 例えば、紫外線の照射によりピリミジン二量体が形成され、DNA中の隣接するチミン間にシクロブチル環の形成が促進される。 ヒトの皮膚細胞では、通常の太陽光線への曝露により、1日に数千個の二量体が形成されることがある。 しかし、色素性乾皮症の患者など、DNA修復機能に欠陥がある人は、日光に弱く、皮膚がんになりやすい可能性があります。

塩基間のインターカレーション編集

主な記事。 Intercalation (biochemistry)

臭化エチジウムやプロフラビンなどの化学物質の平面構造により、DNAの塩基間に挿入することができます。 この挿入によってDNAの骨格が伸び、鎖間の結合が伸びによって安定しなくなるため、複製中のDNAの滑りが発生しやすくなるのです。 順方向の滑りは欠失変異を、逆方向の滑りは挿入変異をもたらすことになる。 また、ダウノルビシンやドキソルビシンなどのアントラサイクリン系化合物がDNAに挿入されると、トポイソメラーゼIIという酵素の働きが阻害され、複製が阻害されるとともに、有糸分裂による相同組換えが起こる。 トランスポゾンやウイルスが遺伝子のコード領域や機能要素にDNA配列を挿入し、遺伝子を不活性化させることがある。 適応的突然変異

適応的突然変異誘発は、生物が環境ストレスに適応するための突然変異誘発機構と定義されている。 環境ストレスの種類は非常に広いので、それを可能にする機構も、この分野の研究が示す限り、かなり広い。 例えば、細菌では、SOS応答や内因性プロファージDNA合成の調節が、Acinetobacter baumanniiのciprofloxacinに対する耐性を高めることが明らかにされている一方。 大腸菌、サルモネラ菌、クレブシエラ菌など腸内細菌科の一部の菌では、遺伝子水平移動が不可能な染色体突然変異が耐性機構に関係していると推定される。 この適応的突然変異誘発には、染色体イベント、特に遺伝子アップリフィケーションも関係しているようである。

真核細胞での研究は非常に少ないが、染色体イベントもかなり関連しているようである。Saccharomyces cerevisiaeの5-フルオロシトシンに対する耐性獲得に異所性の染色体内組換えが関与していると報告されている一方で、ゲノム複製がS. cerevisiaeの栄養不足環境に対する耐性を付与していると判明している

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