警告

「注意事項」の一部として記載

PRECAUTIONS

高血圧

高血圧症 は、LENVIMA 24mgを1日1回経口投与したSELECT試験（DTC）の患者の73％およびLENVIMA 8mgまたは12mgを1日1回経口投与したREFLECT試験（HCC）の患者の45％に認められました。 高血圧の新規または悪化が発現するまでの期間の中央値は、SELECTでは16日、REFLECTでは26日でした。 グレード3の高血圧はSELECTでは44%、REFLECTでは24%の患者で発生しました。 205試験（RCC）では、LENVIMA 18mgを1日1回エベロリムスとともに経口投与した患者の42%に高血圧が報告され、新規または悪化した高血圧の発症までの期間の中央値は35日であった。

収縮期血圧160mmHg以上が29%、拡張期血圧100mmHg以上が21%に認められ、高血圧の管理が不十分な場合の重篤な合併症が報告されています。 1週間後に血圧を測定し、最初の2カ月間は2週間ごとに、その後は治療中は少なくとも1カ月ごとに血圧を測定してください。 高血圧がコントロールされたら、投与を差し控えるか、減量して再開するか、または重症度に応じてLENVIMAを永久に中止します。

心機能障害

LENVIMAでは重篤で致命的な心機能障害が発生することがあります。 DTC、RCCまたはHCC患者799人を対象とした臨床試験全体で、グレード3以上の心機能障害（心筋症、左室または右室機能障害、うっ血性心不全、心不全、心室低運動、または左室または右室駆出率のベースラインからの20%を超える低下を含む）がLENVIMA投与患者の3％に発生しました。 LENVIMAまたはLENVIMAとエベロリムスの併用投与を受けた患者において、重症度を問わず動脈血栓塞栓症が205試験（RCC）の2%、REFLECT試験（HCC）の2%、SELECT試験（DTC）の5%の患者で発生しました。 グレード3から5の動脈血栓塞栓症イベントは、すべての臨床試験で2%から3%でした。

動脈血栓塞栓症イベント発生後はLENVIMAを永久的に中止してください。 動脈血栓塞栓イベント後のLENVIMA再開の安全性は確立されておらず、過去6ヵ月以内に動脈血栓塞栓イベントを経験した患者におけるLENVIMAの研究は行われていません。

肝障害

HCC以外の悪性腫瘍のあるLENVIMA治療患者1327人を登録した臨床試験では、1.4％に重い肝障害反応が発現しました。 肝不全、急性肝炎、肝腎症候群などの致命的な事象は0.5%の患者に発生しました。

REFLECT（HCC）では、肝性脳症（肝性脳症、脳症、代謝性脳症、肝性昏睡を含む）がLENVIMA治療患者の8%、ソラフェニブ治療患者の3%で発生しました。 グレード3～5の肝性脳症はLENVIMA投与群の5%、ソラフェニブ投与群の2%に認められました。 グレード3から5の肝不全がLENVIMA投与患者の3%、ソラフェニブ投与患者の3%に発生しました。 肝性脳症によりLENVIMAを中止した患者は2%、ソラフェニブを中止した患者は0.2%、肝不全によりLENVATINIBまたはソラフェニブを中止した患者は1%でした。

LENVIMA開始前に、最初の2カ月間は2週間ごとに、その後治療中は少なくとも毎月肝機能モニターを実施してください。 肝細胞癌の患者では、肝性脳症を含む肝不全の徴候がないか注意深くモニターしてください。 LENVIMAの投与を差し控え、回復したら減量して再開するか、重症度に応じてLENVIMAを完全に中止してください。

腎不全または腎障害

LENVIMAでは致死性を含む重篤な腎不全または障害が発生することがあります。 腎機能障害は、SELECT試験（DTC）でLENVIMAの投与を受けた患者の14%、REFLECT試験（HCC）でLENVIMAの投与を受けた患者の7%に発生しました。 205試験（RCC）では、エベロリムスとともにLENVIMAを投与された患者の18%に腎機能障害または腎不全が発生し、そのうち10%にグレード3が認められました。 腎不全または腎機能障害に対しては、重症度に応じてLENVIMAの投与を保留し回復後に減量して再開するか、永久に中止する。

Proteinuria

SELECT（DTC）ではLENVIMA治療患者の34%に、REFLECT（HCC）ではLENVIMA治療患者の26%に蛋白尿が発生しました。 グレード3の蛋白尿はSELECTとREFLECTでそれぞれ11%と6%に認められました。 205試験（RCC）では、LENVIMAとエベロリムスの併用投与を受けた患者の31%、エベロリムス投与患者の14%にタンパク尿が発生しました。 グレード3のタンパク尿は、エベロリムスとともにLENVIMAを投与された患者の8％に発生したのに対し、エベロリムス投与患者では2％でした。

LENVIMA投与開始前および投与中は定期的にタンパク尿を監視してください。 尿潜血検査で2+以上のタンパク尿が検出された場合、24時間尿蛋白を採取する。 SELECT試験（DTC）およびREFLECT試験（HCC）でLENVIMAの投与を受けた737人の患者のうち、49%に下痢が発生し、そのうち6%にグレード3の下痢が発生しました。

205試験（RCC）では、LENVIMAとエベロリムスの併用投与を受けた患者の81%に下痢が発生し、うち19%にGrade 3が認められました。 下痢は投与中断・減量の最も多い原因であり、減量したにもかかわらず下痢が再発したため、下痢の管理を速やかに開始した。 SELECT試験（DTC）、205試験（RCC）、REFLECT試験（HCC）でLENVIMAまたはLENVIMAとエベロリムスの併用投与を受けた患者799人中、瘻孔または胃腸穿孔は2％に発生しました。

あらゆる重症度の消化管穿孔またはグレード3もしくは4の瘻孔を発症した患者さんではLENVIMAを永久的に中止してください。

QT Interval Prolongation

SELECT試験では、LENVIMA投与患者の9％でQT/QTc間隔延長、2％で>500 msのQT間隔延長を発症しています。 205試験（RCC）では、LENVIMAとエベロリムスの併用投与を受けた患者の11％に6475>60ms未満のQTc間隔延長が生じ、6％に6475>500ms未満のQTc間隔延長が生じました。 REFLECT（HCC）では、QTc間隔>60 msの増加はLENVIMA投与患者の8%に、QTc間隔>500 msは2%に発生しました。

ベースライン時および治療中に定期的に電解質異常を監視し修正しましょう。 先天性QT延長症候群、うっ血性心不全、徐脈性不整脈のある患者、またはクラスIaおよびIIIの抗不整脈薬を含むQT間隔を延長することが知られている薬剤を服用中の患者の心電図をモニターすること。 SELECT試験（DTC）において、グレード3～4の低カルシウム血症がLENVIMA投与患者の9%に認められました。 205試験（RCC）では、エベロリムスとともにLENVIMAを投与された患者の6%にグレード3～4の低カルシウム血症が発生しました。 REFLECT試験（HCC）では、グレード3の低カルシウム血症がLENVIMA投与患者の0.8%に発生しました。

少なくとも毎月血中カルシウム値をモニターし、治療中は必要に応じてカルシウムを補給してください。

可逆性後白質脳症症候群

LENVIMAを単剤で投与した1823例の臨床試験において、可逆性後白質脳症症候群（RPLS）は0.3％に認められました。 神経学的症状の重症度と持続性に応じて、LENVIMAの投与を保留し回復後に減量して再開するか、または永久に中止する。

出血性事象

LENVIMAでは致命的な出血性疾患を含む重篤な出血性疾患が発生する可能性があります。 SELECT（DTC）、205試験（RCC）およびREFLECT（HCC）において、LENVIMA単剤またはエベロリムスとの併用投与を受けた799例のうち29%に、グレードを問わず出血性事象が発生しました。 SELECT試験において、グレード3～5の出血がLENVIMA投与患者の2％に認められ、この中にはベースライン時に中枢神経系転移があったLENVIMA投与患者16人のうち1人の致命的な頭蓋内出血が含まれています。 205試験では、LENVIMAとエベロリムスの併用投与を受けた患者の8％にグレード3～5の出血が発生し、うち1名が致死的な脳出血を示しました。 REFLECT試験では、LENVIMAを投与された患者の5%にグレード3～5の出血が発生し、そのうち7件は致死的な出血事象でした。

臨床試験および市販後の環境において、致死的出血事象を含む重篤な腫瘍関連出血がLENVIMAで治療を受けた患者に発生しています。 市販後調査において、重篤で致死的な頸動脈出血は、他の腫瘍型よりも未分化甲状腺がん（ATC）患者でより頻繁に見られました。 ATC患者におけるLENVIMAの安全性および有効性は臨床試験で証明されていません。

主要血管（例：頸動脈）への腫瘍浸潤または浸潤に伴う重篤または致命的な出血のリスクを考慮すること。 LENVIMAの投与を差し控え、回復後に減量して再開するか、重症度に基づいて永久に中止してください。

甲状腺刺激ホルモン抑制/甲状腺機能障害

LENVIMAは外因性の甲状腺抑制を障害する。 SELECT（DTC）では、全患者の88％がベースラインの甲状腺刺激ホルモン（TSH）値≦0.5mU/Lであった。 205試験（RCC）ではエベロリムスとともにLENVIMAを投与された患者の24%、REFLECT試験（HCC）ではLENVIMAを投与された患者の21%にグレード1または2の甲状腺機能低下が認められました。 ベースラインでTSHが正常または低い患者において、REFLECT試験でLENVIMAの投与を受けた患者の70%、205試験でLENVIMAとエベロリムスの投与を受けた患者の60%でベースライン後にTSHの上昇が観察された

LENVIMA開始前および治療中は少なくとも毎月甲状腺機能モニターを行う。

Impaired Wound Healing

LENVIMAを投与された患者において創傷治癒の障害が報告されています。

待機的手術の少なくとも1週間前にLENVIMAを中止してください。 大手術後、創傷が十分に治癒するまでの少なくとも2週間は投与しないでください。

Osteonecrosis Of The Jaw

LENVIMA を投与された患者において顎骨壊死（ONJ）が報告されています。 ビスフォスフォネート、デノスマブ、歯科疾患または歯科侵襲処置などの他の危険因子との併用は、ONJのリスクを高める可能性があります。

LENVIMAによる治療前およびLENVIMA治療中は定期的に口腔検査を行うことです。 良好な口腔衛生習慣について患者に助言する。 LENVIMA治療中は、特にリスクの高い患者では、可能であれば侵襲的な歯科処置を避ける。 予定されている歯科手術または侵襲的な歯科処置の少なくとも1週間前から、可能であればLENVIMAの投与を控えてください。 侵襲的歯科処置を必要とする患者については、ビスフォスフォネート治療の中止により、ONJのリスクが減少する可能性があります。 ONJが発現した場合はLENVIMAを中止し、十分な治癒の臨床的判断に基づいて再開してください。

胚・胎児毒性

その作用機序と動物生殖試験データに基づいて、LENVIMAは妊婦に投与された場合、胎児に害を及ぼす可能性があります。 動物生殖試験において、推奨臨床用量以下の用量で器官形成期にレンバチニブを経口投与したところ、ラット及びウサギで胚毒性、胎児毒性及び催奇形性が認められました。

妊婦に対して胎児へのリスクの可能性について助言してください。

患者相談情報

患者には、FDAが承認した患者向け表示（PATIENT INFORMATION）を読むよう助言してください。

高血圧症

患者には、定期的に血圧測定を行い、血圧が上昇した場合は医療機関に連絡するよう助言してください。

心機能障害

患者には、レンビマは心機能障害を引き起こすことがあり、心機能障害の臨床症状を経験したら直ちに医療機関に連絡するよう助言してください …。

動脈血栓塞栓症

心筋梗塞又は脳卒中と一致する新しい発症の胸痛又は急性の神経学的症状について直ちに医療機関を受診するよう患者に助言してください。

肝臓毒性

肝臓機能を監視し肝臓毒性や障害を示す新しい症状を報告するために検査が必要となることを患者に助言してください。

蛋白尿と腎不全/障害

腎機能と尿蛋白をモニターするために定期的な臨床検査を受ける必要があることを患者に助言してください。

下痢

下痢止めをいつ開始するか、十分な水分補給を維持するよう患者に助言してください。

瘻孔形成と消化管穿孔

レンビマは瘻孔形成または消化管穿孔のリスクを高める可能性があり、重度の腹痛の場合は直ちに医師の診断を受けるよう患者に助言してください .

QTc Interval Prolongation

QTc延長のリスクのある患者には、定期的に心電図検査を受ける必要があることを助言する。

低カルシウム血症

低カルシウム血症のリスク、カルシウム値を監視するための臨床検査を受ける必要があること、カルシウムの補充が必要となる可能性について患者に助言してください。

可逆性後白質脳症症候群（RPLS）

RPLSの徴候および症状について患者に説明し、新たに発症または神経機能が悪化した場合は医療機関に連絡するよう助言すること。

出血性イベント

レンビマは出血のリスクを高める可能性があることを患者に説明し、出血または重度の出血の症状がある場合は医療従事者に連絡するよう助言してください。

甲状腺刺激ホルモン抑制/甲状腺機能障害

患者に、LENVIMAは甲状腺機能低下症を引き起こす可能性があり、治療中は甲状腺機能を定期的にモニターするよう助言する。

創傷治癒障害

患者に、LENVIMAは創傷治癒障害を起こす可能性があると助言する。

Osteonecrosis Of The Jaw (ONJ)

口腔衛生習慣について患者に説明し、LENVIMAによる治療前およびLENVIMAによる治療中は予防歯科治療を受けるよう助言してください。 LENVIMAによる治療を受けている患者、特にONJのリスクが高い患者には、可能であれば侵襲的な歯科治療を避け、歯科治療の予定があれば医療従事者に知らせるよう伝えてください。

胚・胎児毒性

妊娠の可能性のある女性には、胎児への潜在的なリスクについて助言し、妊娠が判明した場合または妊娠が疑われる場合は、医療機関に報告するよう助言してください。

妊娠の可能性のある女性には、LENVIMAによる治療中および最終投与後少なくとも30日間は有効な避妊法を使用するよう助言してください。

授乳

レンビマ投与中および最終投与後少なくとも1週間は授乳を中止するよう女性に助言してください。

非臨床毒性

発がん性、変異原性、生殖能力障害

レンビニブの発がん性試験は行われていない。 レンバチニブメシル酸塩は、in vitroの細菌逆変異（エームス）試験において変異原性は認められなかった。 また、in vitroマウスリンパマルチミジンキナーゼアッセイ及びin vivoラット小核アッセイにおいて、レンバチニブはクラストジェニックではなかった。

生殖能力への影響を評価するための動物におけるレンバチニブの特定の試験は実施されていないが、ラット、サル及びイヌにおける一般毒性試験の結果からレンバチニブが生殖能力を害する可能性があることが示唆されている。 雄イヌでは、推奨臨床用量である1日1回24mgのAUCの約0.02〜0.09倍のレンバチニブ曝露量で精巣上皮の低細胞化及び精巣上体における精細上皮細胞の剥離が認められ、また、精巣上皮の低細胞化及び精巣上体の剥離が認められる。 卵巣の濾胞閉鎖症は、サルおよびラットにおいて、それぞれ推奨臨床用量である1日1回24mg投与時のAUCの0.2～0.8倍および10～44倍の曝露量で観察されました。 また、サルでは、ヒトで観察された用量より低いレンバチニブの曝露量において、1日1回24mgの推奨臨床用量で月経の発生率の低下が報告されています。

特定集団における使用

妊娠

リスクの要約

作用機序および動物繁殖試験のデータから、レンビマは妊婦に投与されると、胎児への害となることがあります . 動物生殖試験において、ヒトへの推奨用量以下で器官形成期にレンバチニブを経口投与したところ、ラット及びウサギで胚毒性、胎児毒性及び催奇形性が認められました（データ参照）。 本剤に関連するリスクを示すヒトでの利用可能なデータはありません。

米国の一般集団において、臨床的に認められた妊娠における重大な出生異常及び流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2%～4%、15%～20%です。

データ

動物データ

胎児発生試験において、レンバチニブ メシレートを毎日、用量0≧経口投与したところ、0.1%以上の胎生が確認されました（詳細は「データ」参照）。3mg/kgを器官形成期の妊娠ラットに投与したところ、胎児平均体重の用量依存的減少、胎児骨化の遅延、胎児外形異常（頭頂浮腫、尾部異常）、内臓異常及び骨格異常の用量依存的増加が認められた。 着床後損失は1.0mg/kg/日（BSAに基づく臨床推奨量24mgの約0.5倍）で80％以上観察された。

器官形成期の妊娠ウサギにレンバチニブメシル酸塩を毎日経口投与したところ、0.03mg/kg（BSAに基づく臨床推奨用量24mgの約0.03倍）以上の用量で胎児の外形（短尾）、内臓（後食道鎖骨下動脈）及び骨格に異常が認められ、さらに0.03mg/kg以上の用量では、80％以上の着床後欠損が認められた。 また、0.03mg/kgの用量では、1名の胎児死亡を含む着床後損失の増加が観察されました。 ウサギでは、0.5mg/kg/dayの用量で投与したウサギの約3分の1に遅発流産を引き起こし、レンバチニブは堕胎作用がありました（BSAに基づく推奨臨床用量24mgの約0.5倍）。

授乳

リスク概要

レンビマがヒト乳汁中に存在するかどうかは不明ですが、レンバチニブとその代謝物はラット乳汁中に母親の血漿中よりも高い濃度で排泄されます（「データ」参照）。 授乳中の乳児に重篤な副作用が発現する可能性があるため、LENVIMAによる治療中および最終投与後少なくとも1週間は授乳を中止するよう助言してください。

Data

Animal Data

放射線標識したレンバチニブを授乳中のSprague Dawleyラットに投与後、レンバチニブに関連する放射能は母乳中血漿と比較しておよそ2倍に増加しました。

生殖可能な女性および男性

妊娠検査

生殖可能な女性の妊娠状態は、LENVIMA投与開始前に確認すること。

避妊

その作用機序に基づき、LENVIMAは妊婦に投与されると胎児に害を及ぼす可能性があります。

女性

生殖能力のある女性には、LENVIMA治療中および最終投与後少なくとも30日間は有効な避妊をするように助言してください。

不妊症

レンビマは生殖能力を有する男性および女性の生殖能力を損なうことがあります。

小児用

小児患者におけるレンビマの安全性および有効性は確立していません。

幼若動物データ

出生後21日目（ヒト小児年齢2歳にほぼ等しい）から8週間にわたり幼若ラットにレンバチニブメシル酸塩を毎日経口投与したところ、2mg/kg以上（約1.5mg/kg）の用量で成長遅延（体重増加量の減少、食物摂取量の減少及び大腿骨並びに脛骨幅及び/又は長さの減少）及び身体発達における続発遅延及び生殖器官の未熟性が認められました。臨床推奨用量24mgのAUCに基づくヒトでの曝露量の約2～5倍）。 大腿骨および脛骨の長さの減少は、回復後 4 週間経過しても持続した。 一般に、レンバチニブの毒性プロファイルは幼若ラットと成体ラットで類似していたが、幼若ラットではすべての用量レベルで歯の破損を含む毒性および10 mg/kg/日用量レベルでの死亡（原発性十二指腸病変に起因）が早い治療時間帯に発生した。

Geriatric Use

SELECTでLENVIMAの投与を受けた分化型甲状腺がん（DTC）患者261人のうち、45%が65歳以上、11%が75歳以上であった。

205試験でLENVIMAとエベロリムスの併用投与を受けた腎細胞がん患者さん62名のうち、36%が65歳以上でした。 サンプル数が少ないため結論は限定的ですが、これらの被験者と若年被験者との間で安全性や有効性に全体的な違いはないようです。

REFLECTでLENVIMAの投与を受けた476人の肝細胞がん（HCC）患者のうち、44％は65歳以上、12％は75歳以上でした。 安全性および有効性に関して、65歳以上の患者さんとそれ以下の年齢の被験者との間に全体的な差は認められませんでした。 75歳以上の患者ではLENVIMAに対する忍容性の低下が認められました。

腎障害

軽度（CLcr 60～89 mL/min）または中度（CLcr 30～59 mL/min）の腎障害のある患者には用量調整は推奨されません。 DTC、RCC、子宮内膜癌、重度（CLcr 15～29 mL/min）の腎障害を有する患者では、レンバチニブの濃度が上昇する可能性があります。 RCC、DTC、または子宮内膜癌と重度の腎障害を持つ患者には、レンバチニブの用量を減らしてください . 肝細胞癌および重度の腎機能障害を有する患者に対するLENVIMAの推奨用量はありません。

肝障害

HCCおよび軽度の肝障害（Child-Pugh A）を有する患者さんに対する用量調節は推奨されていません。 DTC、RCC、子宮内膜がん、軽度または中等度の肝障害（Child-Pugh AまたはB）のある患者さんでは、用量調節は推奨されません。 DTC、RCC、または子宮内膜癌と重度の肝障害（Child-Pugh C）のある患者では、レンバチニブの濃度が上昇する可能性があります。 DTC、RCC、または子宮内膜癌と重度の肝障害を有する患者には、レンバチニブの用量を減らしてください.

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