ブドウ球菌感染症

黄色ブドウ球菌と表皮ブドウ球菌は皮膚に見られる自然病原菌で、したがって、火傷患者集団の感染症の最も多い原因である。 これらの微生物は一般に、ペニシリンのβ-ラクタム環を壊すペニシラーゼを産生し、天然のペニシリンをこれらの細菌に効かなくします。

これらのタイプの感染症は、「メチシリン感受性」と呼ばれるペニシラーゼ耐性ペニシリンによって治療されていました。 これらの抗生物質には、非経口抗生物質であるナフシリン、メチシリン、オキサシリン、および経口抗生物質であるクロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、およびオキサシリンが含まれていた。 ペニシリナーゼ耐性ペニシリン系抗菌薬は、他のペニシリン系抗菌薬と同様の作用機序を有している。 ペニシリン結合タンパク質の1つ以上に結合することで、増殖が活発な時期に細菌の細胞壁合成を阻害します。 ペプチドグリカン合成の最終段階であるトランスペプチド化を阻害し、細胞壁の死滅を引き起こし、その結果、感受性細菌に対して殺菌作用を発揮する。 しかし、ブドウ球菌の耐性パターンは、これらのペニシリナーゼ耐性ペニシリンがこれらの細菌に対してもはやあまり有効でないようなものになってきています。 2005年、テキサス州ガルベストンのShriners Burns Hospital（SBH-G）で分離されたS. aureus熱傷患者のうち31％のみがオキサシリンに感性を示し、S. epidermidisおよびS. haemolyticus分離株はいずれもオキサシリンに感性を示しませんでした。 ペニシリナーゼ耐性ペニシリンに耐性を持つブドウ球菌感染症は、MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）またはMRSE（メチシリン耐性表皮ブドウ球菌）と呼ばれています。

バンコマイシン単独または他の抗感染剤との併用は、一般にメチシリン耐性ブドウ球菌による感染症の選択治療と考えられてきました。 2005年、SBH-Gでは、分離されたすべてのブドウ球菌の100％がバンコマイシンに感受性であった。 バンコマイシンは殺菌作用があり、細菌の細胞壁に結合して糖ペプチドの重合阻害を引き起こすと考えられています。 この効果は、ペニシリン系が影響を受ける部位とは異なる部位で発生し、細胞壁合成の即時阻害と細胞質膜の二次的な損傷をもたらす72。 しかし、バンコマイシンは時間依存性の抗菌薬であるため、十分な殺菌作用を発揮するためには、この薬剤の血清レベルを常に最小阻害濃度（MIC）以上に保つ必要がある。

高代謝熱傷患者では、糸球体ろ過率の上昇と、腎で排出される薬剤、バンコマイシンの排泄量の増加が見られる。 火傷患者におけるバンコマイシンの排泄は患者間で大きく異なるため、最適な時間依存性血清濃度を提供するために、投与量を個別に設定する必要がある。 有効なピーク値とトラフ値は、特定の細菌に対するMICから導き出される。 治療上のピーク濃度はMICの5～8倍、トラフ濃度はMICの1～2倍に相当する。 バンコマイシンのモニタリングで最もよく引用されるいわゆる治療域は、ピーク濃度が30～40μg/mL、トラフ濃度が5～10μg/mLである。 バンコマイシンは濃度非依存性または時間依存性の抗生物質であり、このマルチコンパートメント抗生物質で正確な血清ピーク濃度を決定することには実際的な問題があるため、ほとんどの臨床医は血清ピーク濃度を決定するルーチン作業を放棄しています。

全体のAUC/MIC値は、バンコマイシンの使用に関連する成功した結果と最も相関する薬力学的パラメータかもしれません。MICに近い血清レベルに長期間さらされると、耐性の出現に関連するため、火傷患者のようにクレアチニンクリアランスが速い、または急速に変化する患者において適切な血清濃度を維持することが重要であります。 また，肺や中枢神経系など，体内への浸透性が悪い部位もある。 また、肺炎や髄膜炎の患者、腎不全で透析を受けている患者などでは、濃度が最適にならないようにすることが望ましいと思われる。 米国胸部疾患学会は最近、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎、医療関連肺炎に関するガイドラインを発表した。 このガイドラインでは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌の肺炎の治療において、バンコマイシンのトラフ濃度を15～20μg/mLにすることを推奨しています。74 この高濃度は、隔離された感染症やバンコマイシンの浸透性が低いことが証明されている状況下で必要となることがあります。 一部の臨床医は、ブドウ球菌感染症の治療においても、このような高濃度のバンコマイシンが必要である可能性があることを推奨しています。 最近の検査では、火傷創感染でこれらの微生物を根絶するために、より高いバンコマイシン・トラフ血清濃度を必要とする可能性のある「バンコマイシンMICクリープ」が示されている。74

バンコマイシンはストレプトマイセス・オリエンタリス菌に由来し、未精製品の茶色の色から「ミシシッピー・マッド」と呼ばれたこともある。 このタンパク質の不純物が、1950年代の初期製品に見られた耳毒性や腎毒性を引き起こしたと考えられています。 しかし，1970 年代に純度の高い新しい製剤が再試験されたところ，アミノグリコシドと併用しない限り，動物モデルで耳毒性はなく，腎毒性もほとんど認められなかった74。 74 しかし、熱傷患者においてバンコマイシンは、アミノグリコシド系薬剤、ループ利尿剤フロセミド、抗真菌剤アンフォテリシンなど、他の耳毒性および腎毒性薬剤との併用が多いだけでなく、他の薬剤との併用も行われている。 腎毒性は、血清尿素窒素（BUN）または血清クレアチニンの一過性の上昇、糸球体濾過量およびクレアチニンクリアランスの減少によって示される。

バンコマイシンの投与は、少なくとも1時間以上の緩徐な点滴静注によってのみ行われる。 バンコマイシンの注射ははるかに純粋ですが、それでも「レッドマン症候群」または「レッドネック症候群」として知られるアナフィラキシー様反応を引き起こす可能性があります。 この反応は、重篤になりうる急激な血圧低下が特徴で、顔面、頸部、胸部および上肢に紅斑性または紅斑性の発疹および/または潮紅を伴うことがある。後者の症状は、血圧低下がない場合にも発生することがある。 これは真の「アレルギー反応」ではないため、少なくとも90～120分のバンコマイシンの長時間注入の前に、患者をアセトアミノフェンとジフェンヒドラミンで前処置してもよい。

MRSA および MRSE の経口治療は、火傷の臨床医にとってより困難な課題となる可能性があります。 リファンピンは殺菌作用のある抗生物質で、これらの菌の治療に有効である。 2005年のSBH-Gでのリファンピンに対する感受性はS. aureusが64％，S. epidermidisが74％，S. haemolyticusが76％であった。 リファンピンは，細菌のRNA合成を阻害し，DNA依存性RNAポリメラーゼのbサブユニットに結合し，RNAの転写を阻害することにより作用を発揮する72。しかし，単独使用では耐性パターンが多いため，MRSAおよびMRSEの治療では他の抗感染剤との併用が必要である。 MRSAやMRSEに対する作用機序が異なる他の抗感染症薬は、リファンピンの耐性を低下させます。 バクトリム®（スルファメトキサゾール・トリメトプリム）やレボフロキサシンなどの経口抗菌薬は、リファンピンと併用することが多い。 2005年のSBH-GにおけるS. aureusの感受性は64％，S. epidermidisの感受性は71％，S. haemolyticusの感受性はスルファメトキサゾールとトリメトプリムの併用抗生物質で29％に過ぎなかった。

スルファメトキサゾールは、パラアミノ安息香酸からのジヒドロ葉酸生成の阻害を介して、細菌の葉酸合成と増殖を妨害することにより作用する。トリメトプリムは、ジヒドロ葉酸のテトラヒドロ葉酸への還元を阻害し、葉酸経路の酵素を順次阻害する結果となった。72

2005年のSBH-Gにおけるlevofloxacinの感受性はS. aureus 47%、S. epidermidis 49%、S. haemolyticus 24%であり、S. aureusの感受性はS. epidermidisの感受性はS. aureusの感受性が高い。 Levofloxacinは，感受性菌のDNA-gyraseを阻害することにより抗菌作用を発揮する。 72

Linezolid は、オキサゾリジノン系と呼ばれる新しいクラスの抗生物質の合成抗菌剤で、MRSAやMRSEに対する武器として使用されている。 Linezolidは，細菌の23SリボソームRNAの50Sサブユニット上の部位に結合して細菌のタンパク質合成を阻害し，細菌の翻訳プロセスに必須な機能的70S開始複合体の形成を阻害する72。タイムキル試験の結果，Linezolidは腸球菌とブドウ球菌に対して静菌性を示した。 連鎖球菌に対しては、linezolid は大半の株に対して殺菌性があることが確認された。 しかし、in vitro 試験では、23S リボソーム RNA の点変異がリネゾリド耐性と関連しており、Enterococcus faecium および Staphylococcus aureus の一部の株で報告されている72。 2005年のSBH-Gでは、S. aureusとS. epidermidisはともに96％の感受性を示し、S. haemolyticusは99％の感受性を示した。

Linezolidの副作用には、一般に投与中止により回復する骨髄抑制（例：貧血 白血球減少 汎血球減少）およびClostridium difficile associated colitisが含まれている。 リネゾリドはまた、モノアミン酸化酵素（MAO）の弱い非選択的な可逆的阻害剤であり、フルオキセチンやセルトラリンなどの各種セロトニン再取り込み阻害剤を使用している患者において、血清セロトニン濃度の上昇やセロトニン症候群を引き起こす可能性があります

ブドウ球菌感染症はキヌプリスチン／ダルフォプリシン（シナシッド®）でも治療することができます。 キヌプリスチン／ダルフォプリシンは殺菌作用があり、50Sリボソームサブユニットの異なる部位に結合することにより、細菌細胞のタンパク質合成を阻害する72。 2005年のSBH-Gにおける本剤の感受性は，S. aureusが97％，S. epidermidisが99％，S. haemolyticusが100％であり，S. aureusの感受性は，S. epidermidisの感受性は，本剤の感受性は，99％であった。

キヌプリスチン/ダルフォプリスチンとシクロスポリン、ミダゾラム、ニフェジピンなどQT延長を引き起こす可能性のあるチトクロームP-450アイソザイム3A4基質との併用で、主な心血管系の有害作用が認められます72。 併用により、これらの基質の血清濃度が上昇し、治療効果や副作用が延長・増大する可能性があります。 クロストリジウム・ディフィシル関連下痢および大腸炎も本剤で報告されており、その重症度は軽度から生命を脅かすものまで様々です。 有害な静脈作用（例：血栓性静脈炎）が発生する可能性があります。したがって、末梢輸液の終了後に5％ブドウ糖注射液で輸液ラインを洗浄することが推奨されます。 塩化ナトリウム注射液やヘパリンとは相容れない可能性があるため、フラッシュしないでください。 原因不明の関節痛や筋肉痛が報告されています。 投与頻度を12時間毎に減らすことで改善した患者もいた72

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