要旨

その背景 ムコ多糖類ポリサルフェート（MPS）は，抗炎症剤，抗血栓剤として50年以上前から医療現場で使用されている。 MPSの化学構造は、隣接する水分子との水素結合を可能にし、周辺組織の水和に効果的である。 さらに、内因性ヒアルロン酸の合成を促進し、皮膚の水結合能と粘弾性を増加させる。 目的 0.1％MPSのヒト皮膚の水分補給と弾力性に対する有効性を検討すること。 方法 この研究の最初の部分は、無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、コルネオメーターCM825で定義された乾燥肌を持つ30～45歳の女性ボランティア60人が参加した。 ボランティアは、0.1%のMPSまたはビヒクル対照品で処置された。 すべての被験者は、1日2回、合計4週間、1gのクリームを顔に塗るように指示された。 ベースラインと4週目に、額と両頬の肌の水分量と弾力性を、それぞれコルネオメーターCM 825とカットメーターMPA 580で測定した。 本研究の第2部では、0.1％MPSの単回塗布後の肌の水分補給に対する効果に焦点を当てた。 コルネオメーターCM825で定義された乾燥肌を持つ30～45歳の女性ボランティア20名が研究に参加しました。 すべての被験者に、無作為に選んだ前腕部全体に0.1％MPSクリーム2gを塗布してもらった。 両前腕中央部の肌の水分量を、ベースライン時、塗布直後、塗布後1時間おきに10時間測定した。 結果 57名（車両コントロール群28名、MPS群29名）が治療プロトコルを完了した。 両群のベースラインの肌の水分量に有意な差はなかった（）。 Howerでは、MPSとプラセボ群との間で4週間後の肌の水分量に統計的に有意な差があった()。 皮膚弾力性は、両群とも4週目に有意に改善された（車両対照群、 、MPS群、）。 しかし、MPSとビヒクル対照群との間では、皮膚弾力性に有意な差は認められなかった()。 最後に、1回の塗布で皮膚の保湿性に統計的に有意な改善が見られた()。 この改善は10時間維持された。 結論 MPSは、乾燥肌の女性において、車両コントロールと比較して、肌の弾力性ではなく、肌の保湿性を改善した。 また、MPSは単回塗布後、少なくとも10時間肌の保湿を改善した。 はじめに

皮膚の老化の特徴として、コラーゲンの減少による真皮の萎縮、弾性繊維ネットワークの変性、表皮の保湿の喪失が挙げられます。 また、加齢に伴い乾燥肌の度合いも高くなる。 さらに、乾燥肌または乾皮症は、基底および分化関連ケラチンの表皮発現や角化包膜タンパク質であるインボルクリンの早期発現など、年齢に依存しない分子変化と関連している … 続きを読む

ムコ多糖類ポリサルフェート（MPS）は、天然由来の有機ヘパノイド化合物で、50年以上にわたって抗炎症剤および抗血栓剤として、変形性関節症、血栓性静脈炎、血栓塞栓症予防など多くの症状の治療に使用されています . MPSの皮膚浸透性は、局所投与後に末梢血管障害に関連する局所症状の予防および治療を含む治療的全身効果を達成することで実証されています。 この化学構造は、隣接する水分子とかなりの水素結合を可能にし、その保水性によって周辺組織の水和に効果的につながる。 さらに、MPSは内因性ヒアルロン酸の合成を促進することにより保湿性を高め、皮膚の水結合容量と粘弾性の増加をもたらすことが示されている。 MPSは、エラスターゼやヒアルロニダーゼなどの皮膚分解酵素を阻害し、グリコサミノグリカンやプロテオグリカンなどの重要な細胞外マトリックス分子のRNAレベルを増加させることにより、早期老化を抑えることができます。2.材料と方法

我々は、0.1％MPS含有クリーム（Hirudoid mild cream, OLIC (Thailand), Ltd.）の適用後に、皮膚の保湿および／または弾力性に対する測定可能な臨床効果が達成されたかどうかを調べるために無作為二重盲検プラセボ対照試験を実施した。 Ltd.、タイ）を塗布した。 この研究は2つのパートに分かれています。

最初のパートは、0.1％MPSのヒト皮膚の水分補給と弾力性に対する有効性を研究するためにデザインされました。 30歳から45歳までの60人のタイ人女性が、この研究のこの部分のために募集されました。 参加者は、本研究に関連する大学病院に掲示された告知に反応した人から選ばれた。 被験者は、以下の基準を満たす場合に参加することができた：研究者が確認した顔の皮膚が非疾患であること、コルネオメーターCM825（Courage-Khazaka、ドイツ、ケルン）の測定値が60以下であることで定義される乾燥肌の状態、顔への外用医療行為の適用と皮膚に影響を与えることがわかっている全身治療ができない1か月の「洗浄期間」を受けることに同意し、研究プロトコル全体を遵守することに同意した者であった。 除外基準は、インフォームドコンセントが得られない、顔の皮膚が病気である、コルネオメーターCM825の測定値が60以上である、皮膚の水分が正常である、ウォッシュアウト期間を経ることができない、研究プロトコルを遵守できない、などであった。 5691>

乾燥肌（コルネオメーター値60以下）が確認されたボランティア全員を2つの研究グループに無作為に分け、0.1%MPS含有クリームまたはMPS非含有クリームを1日2回、4週間にわたってビヒクルコントロールとして使用させました。 ベースラインと4週目に、コルネオメーターCM 825とカットメーターMPA 580 (Courage-Khazaka, Koln, Germany) で、それぞれ額と両頬の肌の水分量と弾力性を測定しました。

4週間の試験期間中、試験薬投与施設では保湿剤、化粧水、ファンデーション、併用薬、いかなる種類の局所治療の適用も禁じられました。 付属の洗顔料（Cetaphil gentle skin cleanser, Galderma Laboratories, L.P., USA）の使用のみが許可された。 ボランティアには、1人あたり60gのMPS含有クリームまたはビヒクル対照クリームが投与された。 ビヒクル対照クリームは、鉱油グリセリン、エマルゲーター、精製水、および流動パラフィンで構成されていた。 この2種類の外用剤は同じパッケージに入っており、ボランティアも治験責任医師もどちらのタイプの治療が行われているのかわからないようになっていた。 ボランティアは、1日2回、朝晩の洗顔後に、眼窩周囲を避けて、約1gの試験用クリームを顔全体に塗布するよう指示され、28日間続けられた。 5691>

ベースライン時と4週間経過した直後に、盲検化された2人の調査員により、額と両頬の皮膚の保湿と弾力性が測定された。 水和値(コルネオメータープローブで得られる)は、0から130までの任意の単位の値で評定された(顔の皮膚について。 0-<50：非常に乾燥、50-60：乾燥、>60：十分に潤っている）。 弾力値は、Cutometerプローブを用いて求めた。 結果は、10種類の値（R0〜R9）で示された。 R5の値は、皮膚の弾力性を反映している。 すべての測定は、温度25℃、湿度60％の温湿度管理された部屋で行われた。

本研究の第2部は、0.1％MPS（ヒルドイドマイルドクリーム、OLIC (Thailand), Ltd., Thailand）の単回使用後の肌の潤いに対する有効性を検討するために企画されたものであった。 コルネオメーターCM825（Courage-Khazaka, Koln, Germany）で定義された乾燥肌を持つ30～45歳の女性ボランティア20名を募り、無作為二重盲検プラセボ対照試験を実施しました。 すべての被験者に、0.1％MPSクリーム2gを無作為に選んだ掌側前腕部全体に塗布してもらった。 両前腕掌部中央の皮膚水分量をベースライン時、塗布直後、塗布後1時間おきに10時間測定した。 測定はすべて、温度25℃、湿度60％の温湿度管理された室内で行った。

この研究は、マヒドン大学シリラジ病院医学部、ヒトを対象とする研究に関する倫理委員会によって承認され、1975年のヘルシンキ宣言のガイドラインに適合している。 すべての被験者から文書によるインフォームドコンセントを得た。 統計解析

試験群と対照群の間の水分補給と弾力性の基準値を比較するために、対にならないt-検定を採用した。 Paired t-testは、ベースラインの水分量と弾力性を、4週間のクリーム試用期間後に得られた値と比較するために使用された。 ベースライン、塗布直後、塗布後1時間ごとの10時間における各被験者の両前腕掌部の皮膚の水分量を比較するために、反復分散分析（ANOVA）試験を使用した。 また，ボンフェローニ・ポストテストを用いて，各時間間隔における皮膚の水分補給量を比較した． すべての統計分析はSPSSソフトウェア、バージョン16.0を使用して行われた。 結果

研究の最初の部分では、オリジナルの60人のボランティアのうち57人（MPS 29人、コントロール28人、両グループの平均年齢36歳）が4週間の研究プロトコルを完了した。 MPS群およびビヒクル対照群の皮膚水分量のベースライン平均値は49.04 (±5.80) および47.86 (±6.74) であった。 皮膚弾力性（R5）のベースライン値は、MPS群が54.24、ビヒクル対照群が54.95であり、MPS群とビヒクル対照群の平均値は同じであった。

コルネオメーターで測定したベースラインと4週間後の肌の水分量を統計的に分析したところ、両群で統計的に有意な水分量の改善が見られました（図1（a）および（b））。 さらに、対照群と試験群の水分量の増加量を比較すると、水分量の改善度合いに統計的に有意な差が認められた。

(a)

(b)

(a)
(b)

図1

32.ビヒクル対照被験者(a)の1%、MPS被験者(b)の58.6%が、4週間の塗布後に正常な皮膚の水分補給に改善を示した 。

読み取り時のCutometerは、4週間後に両群間で統計的に有意な弾力性の改善を示したが（図2）、弾力性の改善の程度に対照群と研究群の間で統計的に有意な差は認められなかった .

図2

試験期間中、ボランティアの誰もコントロールまたは試験治療のいずれに対しても有害反応を報告していません。

研究の第二部では、20人の被験者全員が10時間の研究プロトコルを完了しました。 統計解析の結果、10時間の試験期間中、患者の年齢、室温、湿度に有意な差がないことが確認されました。 被験者の平均年齢は33.0歳であった。 室温と湿度は、それぞれ24.33℃と60.82%に設定された。 皮膚水分量のベースライン平均値は、MPS側が41.87、コントロール側が40.68であった。 コルネオメーターによる皮膚水分量の統計解析の結果、治療前のMPS側と対照側の皮膚水分量に有意差は認められなかった。 しかし、MPS側の皮膚水分量は塗布直後から有意に改善し、この改善効果は単回塗布後10時間維持された（図3）。 5691>

4.考察

MPSクリームに含まれるムコ多糖類ポリサルフェートは体内のムコ多糖類と類似しています。 局所的に適用されたMPSの薬理学的特性は、文書化された臨床効果とよく相関している 。 研究の前半では、1日2回、4週間にわたってMPSを塗布すると、対照クリームを同様に塗布した場合と比較して、皮膚の保湿が有意に改善されることを実証しました。 この結果は、MPSがグリコサミノグリカン（GAG）誘導体であり、豊富な水酸基を持ち、隣接する水分子と容易に水素結合を形成する化学構造を考慮することで説明できると思われる。 MPS分子と水が結びつくことで、水分の蒸発を防ぎ、その結果、周囲の皮膚の乾燥が減少します。

一貫したMPSの塗布が皮膚の水分補給を改善するという発見は、皮膚の水分補給の減少が皮膚の光老化や乾皮症を含む多くの皮膚疾患と関連していることから、重要な発見といえます。 皮膚の光老化は、GAGがコラーゲン束の間の真皮に分布している、日光に保護された健康な真皮に見られるGAGの拡散分布と比較して、真皮の中層および深層におけるGAGの局所的な沈着と相関している。 日焼けした皮膚はグリコサミノグリカンの量が増えているが、エラストティック物質が変化しているため、これらの分子は日焼けした皮膚と同じようなメカニズムで機能しない可能性がある。 グリコサミノグリカンの一種として、MPSを局所的に適用すると、紫外線によるダメージを受けていない健康な真皮と同様に、GAGをより均等に分布させることができると考えられる。 5691>

乾皮症は、鱗屑を伴う痒み、乾燥、ひび割れ、亀裂のある皮膚によって臨床的に特徴づけられ、高齢者では皮脂腺および汗腺活性が低下するため、ますます一般的になってきている … 5691>

ヒトにおけるMPSの経皮吸収をin vitroで検討しました。 その結果、MPSは皮膚に浸透し、有効な濃度で真皮層に到達することが実証された。 しかし、全身循環への吸収は血液凝固に影響を与えるほど低濃度であった。 このことは、MPSが真皮に「捕捉」され、表皮の水分保持を増加させる可能性があると解釈することができる。 MPSは有機ヘパリノイド化合物、ヒアルロン酸、グリコサミノグリカンなどを含んでいるため。 5691>

特に、クリームベースまたはMPS含有クリームのいずれかを4週間塗布した後、ベースラインを比較すると、両グループで統計的に有意な弾力性の向上が認められました。 しかし、MPSの塗布は、対照クリームベースと比較して、皮膚弾力性の有意な改善をもたらさなかった。これは、皮膚に対するMPSの生理的影響は、皮膚弾力性の臨床的に検出可能な改善をもたらすのに十分なコラーゲン産生の増加を伴わないことを示している。 5691>

本研究の第2部では、MPSの単回使用により、対照クリームベースと比較して、少なくとも連続10時間、皮膚の水分補給が有意に改善されることを実証しました。 この結果は、MPSの化学構造を考慮することにより、MPSが乾燥症の治療に有効であることを示すものです。 MPSはグリコサミノグリカン（GAGs）誘導体であり、豊富な水酸基を持ち、隣接する水分子と容易に水素結合を形成する。 MPSは、隣接する水分子と容易に水素結合を形成し、水分子の蒸発を抑制するため、皮膚周囲の乾燥が抑制されます。 結論

要約すると、本研究では、MPSは乾燥肌の女性において、車両コントロールと比較して、皮膚の弾力性ではなく、皮膚の水分補給を改善することが実証された。 また、MPSは単回塗布後少なくとも10時間、ヒトの皮膚の保湿を改善することができた。 今後の研究では、特定の乾燥性皮膚状態に対するMPSの効果の評価と、そのような状態の治療に最適なMPS濃度の決定が検討されるべきです。

著者による貢献

Manuskiatti博士は、この研究のすべてのデータにアクセスし、データの整合性とデータ分析の正確さに責任を持ちます。 研究のコンセプトとデザイン。 R. Wanitphakdeedecha博士とW. Manuskiatti博士。 データの取得：R. Wanitphakdeedecha博士とW. Manuskiatti博士。 データの解析と解釈。 R.Wanitphakdeedecha博士とW.Manuskiatti博士。 原稿の下書き。 S. Eimpunth博士。 重要な知的財産権に関する論文の批判的修正。 W. Manuskiatti博士。 統計解析。 R. Wanitphakdeedecha博士。 資金獲得：なし。 事務的、技術的、物質的支援 Manuskiatti博士。 研究監督。 W. Manuskiatti博士

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