ミトゲンは細胞周期に影響を与えるため、がんの研究において重要です。 癌は、細胞周期における制御の欠如、または失敗によって定義される部分がある。 これは通常、2つの異常の組み合わせである。まず、がん細胞はマイトジェンへの依存性を失う。

マイトジェンからの独立編集

細胞周期を継続するために内因性または外因性のマイトジェンを必要とするのではなく、がん細胞はマイトジェンなしで増殖、生存、複製することができる。 がん細胞は、さまざまな経路で外部マイトジェンへの依存をなくすことができる。

第一に、がん細胞は自分自身のマイトジェンを産生することができ、これはオートクライン刺激と呼ばれる用語である。 これは、腫瘍細胞が自身のマイトジェンを産生し、それがさらに腫瘍細胞を刺激して複製させ、さらにマイトジェンを産生するという、致命的な正のフィードバック ループをもたらすことがある。 例えば、最も早く同定された癌遺伝子の一つであるシミアンサルコーマウイルスのp28sisは、宿主動物に腫瘍形成を引き起こすと考えられている。 科学者たちは、p28sisがヒトの血小板由来成長因子（PDGF）とほぼ同じアミノ酸配列を持っていることを発見した。 したがって、類人猿肉腫ウイルスによって形成された腫瘍は、細胞増殖を制御するPDGFの変動にもはや依存せず、代わりにp28sisという形で自分自身のマイトジェンを作り出すことができるのである。 十分なp28sis活性があれば、細胞は制限なく増殖することができ、結果としてがんになる。

第二に、がん細胞はマイトジェンの細胞表面受容体に変異を持つことができる。 分裂促進因子受容体に見られるプロテインキナーゼドメインは、がん細胞ではしばしば過活性化され、外部の分裂促進因子がない場合でもオンになったままである。 さらに、いくつかのがんは、細胞表面上のマイトジェニックレセプターの過剰産生を伴っている。 この変異では、細胞は異常に低いレベルのマイトジェンによって分裂を促される。 そのような例の一つが、分裂促進因子EGFに反応する受容体チロシンキナーゼであるHER2である。 HER2の過剰発現は乳がんの15〜30％によく見られ、極低濃度のEGFでも細胞周期を進行させることができる。 このような細胞では、キナーゼ活性の過剰発現が増殖を助ける。 これらのがんにおけるキナーゼ活性化は、成長因子とエストラジオールの両方への曝露に関連しているため、これらはホルモン依存性乳がんとして知られている。

第三に、がん細胞では分裂促進シグナルの下流エフェクターがしばしば変異していることである。 ヒトにおける重要な有糸分裂シグナル伝達経路は、Ras-Raf-MAPK経路である。 通常、分裂促進シグナルはGTPaseであるRasを活性化し、それがMAPK経路の残りの部分を活性化し、最終的に細胞周期の進行を刺激するタンパク質を発現させる。 すべてではないにしても、ほとんどのがんにはRas-Raf-MAPK経路に何らかの変異があると思われ、最も一般的にはRasに変異があると思われる。

抗ミトジェンに対する耐性 編集

細胞増殖は、外部のマイトジェンだけでなく、G1以降の細胞周期進行を阻害する抗ミトジェンによっても制御されることが多い。 正常細胞では、DNA損傷の結果として抗ミトジェンシグナルが起こり、細胞の複製と分裂が妨げられる。 抗ミトゲン剤に耐性を持つ腫瘍細胞は、何らかの抗ミトゲン機構によって阻止されるべきなのに、細胞周期の進行を許容する。 抗ミトジェンに対するこの抵抗性は、単に正のマイトジェンによる過剰な刺激から生じるのかもしれない。 他のケースでは、腫瘍細胞は抗増殖経路の一部に機能喪失変異を有している。 例えば、よく知られた抗増殖因子であるトランスフォーミング増殖因子（TGF-𝝱）を考えてみよう。 TGF-𝝱は細胞表面の受容体に結合し、Smad遺伝子制御タンパク質を活性化することで機能する。 そして、Smadタンパク質はp15の増加を引き起こし、サイクリンD1を阻害して、細胞周期の進行を防ぐ。

複数の変異が必要編集

がんが増殖するためには、1つだけでなく複数の分裂促進変異が必要である。 一般に、異なるサブシステム（癌遺伝子と癌抑制遺伝子）の複数の変異が癌を引き起こすのに最も効果的である。 例えば、癌遺伝子Rasを過活性化する変異と癌抑制遺伝子pRbを不活性化する変異は、どちらかのタンパク質単独よりもはるかに癌化しやすい。腫瘍細胞はまた、過増殖ストレス応答に対して耐性がある。 正常な細胞にはアポトーシスがあり、細胞死や老化を引き起こすことによって、分裂促進シグナル伝達経路の過剰な刺激に反応する。 このため、一般に、単一の発癌性突然変異から癌が発生することはない。 腫瘍細胞では、一般にアポトーシス蛋白を阻害する別の変異が存在し、過剰増殖ストレス応答を抑制している。