臨床薬理学

作用機序

ミカファンギンはテシノカンディン系の抗真菌剤である。

薬物動態

成人

健康者、造血幹細胞移植患者および食道カンジダ症患者において、1日最大用量8mg/kg体重までのミカファンギンの薬物動態が測定されました。

濃度時間曲線下面積（AUC）のミカファンギンの用量に対する関係は、50mg～150mg及び3mg/kg～8mg/kg体重の1日投与量範囲において線形であった。

関連患者集団における反復投与後の定常状態の薬物動態パラメータは、表7に示されている。

生後4ヵ月以上の小児患者

生後4ヵ月から16歳までの小児患者229例におけるミカファンギンの薬物動態の特徴を母集団薬物動態学により検討しました。 ミカファンギンの曝露量は、調査した用量と年齢範囲において用量比例的であった。

表8: 4ヵ月齢以上の小児患者におけるミカファンギンの薬物動態の要約（平均値+/標準偏差）（定常状態）

特別集団

腎障害を有する成人

腎障害を有する患者においてミカミンは用量調節を要しない。 重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランスが30mL/min未満）の成人被験者9名と、年齢、性別、体重をマッチさせた腎機能正常者（クレアチニンクリアランスが80mL/min以上）9名にマイカミン100mgを1時間点滴で投与したところ、腎機能障害のある患者において、マイカミンの投与量を調整する必要はありませんでした。 最大濃度（Cmax）およびAUCは重度の腎機能障害による有意な変化は認められなかった。

ミカファンギンは高度にタンパク質と結合しているため、透析は不可能である。

肝障害成人患者

• 中等度の肝障害（Child-Pughスコア7-9）の成人8名及び年齢、性別、体重をマッチさせた肝機能正常者8名にマイカミン100mgを1時間点滴で投与したところ、肝障害の程度にかかわらず、マイカミン100mgのCax, CUCに変化は認められなかった。 その結果，中等度肝機能障害者では，健常者と比較して，micafunginのCmaxおよびAUCが約22％低下していた。 5285＞＜9583＞重度肝障害（Child-Pughスコア10-12）の成人8名と年齢、性別、民族、体重をマッチさせた肝機能正常者8名にミカミン100mgを1時間点滴で投与したところ、ミカファンギンのCmax及びAUCは正常者と比較して約22％低下した。 その結果，重度の肝障害者では，ミカファンギンのCmaxおよびAUCの平均値が健常者と比較して約30％低下した。 また，M-5代謝物のCmaxおよびAUCの平均値は，正常者と比較して重度肝障害者では約2.3倍高かったが，この曝露量（親および代謝物）は全身性カンジダ感染症の患者と同程度であった。 5285>

分布

ミカファンギンの終末期における平均±標準偏差の分布容積は0.39±0.0であり、ミカファンギンを投与した患者において、ミカファンギンの用量調節は必要ない。11 L/kg体重であった。

ミカファンギンは、血漿中濃度が10～100 mcg/mLの範囲では、血漿中濃度とは無関係にin vitroで高度に（99%以上）蛋白結合した。 主な結合蛋白はアルブミンである。しかし、ミカファンギンは治療上必要な濃度では、ビリルビンのアルブミンへの結合を競合的に置換することはない。 ミカファンギンは、アリルスルファターゼによってM-1（カテコール型）に代謝され、さらにカテコール-O-メチルトランスフェラーゼによってM-2（メトキシ型）に代謝される。 M-5はミカファンギンの側鎖（ω-1位）がチトクロームP450（CYP）アイソザイムにより水酸化され生成される。 ミカファンギンはin vitroではCYP3Aの基質であり、弱い阻害剤であるが、in vivoではCYP3Aによる水酸化はミカファンギンの代謝の主要な経路とはなっていない。 ミカファンギンはin vitroではP糖蛋白の基質でも阻害剤でもない。

排泄量

健康なボランティアに14C-ミカファンギンナトリウム注射用（25mg）を単回静脈内投与し、放射能の排泄量を測定した。 投与28日後の尿中及び糞中の平均回収率は、投与量の82.5％（76.4～87.9％）であり、投与量に比して高い回収率を示した。 排泄経路は糞便が主であった（投与28日目の総放射能は投与量の71%）。

微生物学

作用機序

ミカファンギンは真菌細胞壁の必須成分で哺乳類細胞には存在しない1、3-β-D-グルカンを合成することを阻害します。

Drug Resistance

マイカミン治療を受けた患者において、薬剤耐性の発現による臨床的失敗が報告されています。 これらの報告の中には、グルカン合成酵素の構成要素であるFKSタンパク質の特定の変異が、より高いMICとブレイクスルー感染に関連していることが確認されています。

Activity In Vitro and In Clinical Infections

ミカファンギンは、in vitroおよび臨床感染において、以下のカンジダ種のほとんどの分離株に対して活性を示すことが示されている。

Candida albicans
Candida glabrata
Candida guilliermondii
Candida krusei
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

感受性試験方法

。

ミカファンギンのカンジダ菌に対する解釈基準は、臨床検査標準協会（CLSI）のマイクロブロス希釈参照法M27-を使用して実施された検査にのみ適用されます。A3形式最小発育阻止濃度（MIC。 CLSIディスク拡散参照法M44-A2、MICおよびゾーン径の結果はいずれも24時間後の値です。

可能であれば、臨床微生物検査室は、研修病院で使用される抗菌製剤のin vitro感受性試験結果を、病原菌の感受性プロファイルを記述した定期報告書として医師に提供するべきである。 この報告書は、医師が抗真菌剤を選択する際に役立つはずである。 以下では、Broth Microdilution TechniqueとDisk Diffusionについて説明します。 このMICは、カンジダ属菌の抗真菌剤に対する感受性の目安になる。 MICはCLSIの標準的な手順で測定する必要がある1,2。 標準化された手順とは、標準化された菌体濃度および標準化された濃度のミカファンギン粉末を用いたmicrodilutionmethod（ブロス法）に基づくものである。 MIC値は表9の基準に従って解釈されるべきである。

Disk Diffusion Technique

ゾーン径を測定する必要がある定性的な方法でも、Candidaspeciesの抗真菌剤に対する感度を再現性よく推定することは可能である。 CLSI手順3では、標準化された菌液濃度と10 mcgのミカファンギンを含浸させたペーパーディスクを用いて、24時間後のカンジダ属のミカファンギンに対する感受性を測定する。ディスク拡散法の解釈基準は、表9に示すとおりである。

表9: ミカファンギンの感受性解釈基準

≦1.0

病原菌	Broth Microdilution MIC (mcg/mL) at 24 hours			Disk Diffusion at 24 hour (Zone diameters in mm)
	感受性（S）	中間体（I）	耐性（R）
Candida albicans	≦0.25	0.5	≧1	22	20-21	≦19
Candida tropicalis	0.5
	≦0.25	0.5	≧ 1	22	20-21	≦ 19
Candida krusei	≦ 0.25	0.25	0.5	0.5	≧ 1	≧ 22	20-21	≦ 19
Candida parapsilosis	2	4	≧ 8	≧ 16	14-> ≦ 2.15	≦ 13
Candida guilliermondii	2	4	≧ 8	≧ 16	14- ≦ 1415	≦ 13
Candida glabrata	≦ 0.06	0.12	≥ 0.25	Not Applicable†	Not Applicable†
MIC: minimum inhibitoryconcentration † Disk diffusion zone diameters are not established for thisstrain/antifungal agent combination.

「Susceptible」の報告は、血中の抗菌剤が通常達成できる濃度になれば、分離菌は抑制される可能性があることを示す。

「Intermediate」の報告は、分離菌による感染が、生理的に薬剤が集中している体部位や多量の薬剤投与で適切に処置できる可能性を示唆する。 耐性」のカテゴリーでは、分離菌が通常の投与スケジュールで達成可能な薬剤濃度では抑制されず、治療研究においてその病原体に対する薬剤の臨床効果が信頼性をもって示されていないことを意味する。

表10:

QC株	24時間後のMIC（単位：mcg/mL）（Broth Microdilution）。 時間	Disk Diffusion (Zone diameter in mm) at 24 hour
Candida parapsilosis ATCC† 22019	0.5 – 2.0	14 – 23
Candida krusei ATCC 6258	0.12 – 0.5	23 – 29
Candida tropicalis ATCC 750	Not Applicable‡	24 – 30
Candida albicans ATCC 90028	Not Applicable‡	24 – 31
MIC: minimum inhibitoryconcentration † ATCCは、American Type Culture Collectionの登録商標です。

Animal Toxicology and/or Pharmacology

Micafungin sodiumの高用量（AUC比較で、人間の最高推奨量の5～8倍）を3～6ヶ月投与すると肝臓に不可逆な変化が見られ、これらの変化は悪性化前のプロセスを示している可能性があること。

生殖毒性試験

妊娠ウサギにミカファンギンナトリウムを投与（妊娠6～18日目に静脈内投与）すると、体表面積比較で推奨量の約4倍に相当する32mg/kgで内臓異常と流産が認められた。 内臓異常には、肺葉の異常、心房細動、逆流性尿管、右鎖骨下動脈の異常、尿管の拡張があった。

臨床試験

成人におけるカンジダ症およびその他のカンジダ感染症の治療

侵襲性カンジダ症およびカンジダ症を対象に、カスポファンギンに対するマイカミンの有効性および安全性について、2種類の用量で無作為二重盲検試験を実施しました。 本試験では、Mycamineの100mg/日または150mg/日投与と、Caspofunginの70mgロード用量および50mg維持用量の1日1回静脈内投与に無作為に割り付けられました。 両群とも、非新生児期で、臨床症状の改善または消失が認められ、フルコナゾールに感受性のあるカンジダが分離され、少なくとも24時間間隔で採取された2つの培養結果が記録されていれば、少なくとも10日間の静脈内治療後にフルコナゾールの経口投与に切り替えることが許可された。 患者はAPACHE IIスコア（20点以下または20点以上）と地域によって層別化された。 カンジダ心内膜炎患者は解析から除外した。 治療成績は、点滴治療終了時の臨床効果（カンジダ感染症に起因する徴候・症状およびX線異常の完全消失または改善、抗真菌剤の追加投与なし）および真菌学的効果（菌消失または消失見込み）に基づき、総合治療成績として評価されました。 本試験では、111/578例（19.2%）のベースラインのAPACHE IIスコアが20以上、50/578例（8.7%）がベースラインで無菌状態（絶対好中球数500/mm³未満）であった。結果、再発および死亡率データは、Mycamine（100 mg/日）とcaspofunginの推奨用量で表11に示すとおりであった。

表11：有効性解析：カンジダ症およびその他のカンジダ感染症を有する03-0-192試験患者における治療成功

マイカミンによる静脈内治療終了時の評価で、上表で失敗と評価した眼科侵襲の2例では、プロトコルで定められたフルコナゾールの経口療法中に治療成功を記録していました。

食道カンジダ症の成人治療

食道カンジダ症患者763名を対象とした2つの対照試験において、内視鏡的に証明されたカンジダ症の成人445名にマイカミン、318名にフルコナゾールを投与し、期間中央値は14日間（範囲1～33日間）であった。

内視鏡的に証明された食道カンジダ症の成人患者を対象に、マイカミン150mg/日（n = 260）とフルコナゾール200mg/日（n = 258）静注を比較した無作為化二重盲検試験において、マイカミンが評価されました。 治療成績は，内視鏡検査および治療終了時の臨床効果で評価した。 内視鏡的治癒は、0～3のスケールで内視鏡的グレード0と定義された。 臨床的治癒は食道カンジダ症の臨床症状（嚥下困難、嚥下音痴、後胸部痛）が完全に消失した場合とし、総合治療的治癒は臨床的治癒と内視鏡的治癒の両方を満たした場合とした。 表12：治療終了時の食道カンジダ症の内視鏡的、臨床的、全治療的、および真菌学的結果

本試験のほとんどの患者（96％）がベースラインでカンジダ・アルビカンスを分離されていた。 本試験では、C.albicans以外のCandida属を有する患者（その多くはC.albicansと同時に分離された）が10例未満であり、Mycamineの効果が評価された。

再発は、治療終了時に治療効果が完全に認められた患者の治療後2週間および4週間で評価された。 再発の定義は，臨床症状や内視鏡的病変の再発（内視鏡的グレードが0以上）とした。 表13に示すように、マイカミン投与群とフルコナゾ投与群では、投与後2週間及び4週間における再発率に統計学的に有意な差が認められた。

表13: 治療終了時に治療的治癒を示した患者における治療後2週目及び4週目までの食道カンジダ症の再発

本試験において、518例中459例 (88.6%) がベースラインで食道カンジダに加え、口腔咽頭カンジダ症も発症していた。 治療終了時、マイカミン投与群では192/230例（83.5%）、フルコナゾール投与群では188/229例（82.1%）で中咽頭カンジダ症の症状・徴候の消失が認められ、マイカミンとフルコナゾールの併用により、中咽頭カンジダ症の症状・徴候は消失した。 そのうち、投与後2週間の時点で症状の再発を認めたのは、マイカミン群32.3％、フルコナゾール群18.1％（投与差＝14.2％、95％信頼区間）であった。 再発には、死亡または追跡不能になった患者と、治療後の期間に全身性抗真菌療法を受けた患者が含まれていた。 治療後4週間の累積再発率は、マイカミン群52.1％、フルコナゾール群39.4％（治療差12.7％、95％信頼区間）であり、マイカミン群に比べ、フルコナゾール群では、治療後4週間の累積再発率が有意に高かった。

造血幹細胞移植患者におけるカンジダ感染症の予防

自家または同種幹細胞移植（46％）、同種幹細胞移植（54％）を受けた患者882例を対象に、マイカミン（50mg 1日1回静注）をフルコナゾール（400mg 1日1回静注）と比較した無作為二重盲検試験で、マイカミンは、造血幹細胞移植患者における感染予防に有効であることが示されました。 小児患者は、1グループあたり2人を除き、すべて同種移植を受けました。 無作為化時の患者さんの基礎となる悪性腫瘍の状況は以下の通りです。 同種移植患者476人の基礎疾患は、慢性骨髄性白血病（22％）、急性骨髄性白血病（21％）、急性リンパ性白血病（13％）、非ホジキンリンパ腫（13％）であり、より一般的であった。 404人の自家および同種移植患者において、より一般的な基礎疾患は、多発性骨髄腫（37.1％）、非ホジキンリンパ腫（36.4％）、ホジキン病（15.6％）であった。 試験期間中、移植を受けた882人中198人（22.4%）が移植片対宿主病を発症し、882人中475人（53.9%）が移植片対宿主病の治療または予防のために免疫抑制剤を投与された。

試験薬は、患者が移植後500細胞/mm³以上の好中球数（ANC）に回復するまで、あるいは最大42日まで継続された。 薬剤の平均投与期間は18日（範囲：1～51日）であった。 治療期間は、マイカミンが投与された小児患者（平均22日）が、マイカミンが投与された成人患者（平均18日）に比べてやや長かった。

予防の成功は、治療終了時（通常18日）までに証明された、可能性のある、または疑われる全身性真菌感染がないことと、治療後4週の終了時までの全身性真菌感染がないことと定義されている。 好中球減少（ANC500個/mm³未満），原因不明の持続性または再発性発熱（ANC500個/mm³未満），および少なくとも96時間の広域抗菌療法に反応しない患者を，全身性真菌感染症の疑いと診断した。 持続性発熱は、38℃以上の発熱が4日間連続した場合と定義した。 再発熱は、38℃以上の発熱が少なくとも1回あった後、38.5℃以上の発熱が少なくとも1日あった場合、または38℃以上の発熱が少なくとも1回あった後、38℃以上の発熱が2日あった場合に定義された。

表14に示すように、他の試験エンドポイントとともに、成人および小児のマイカミン投与患者の80.7%、成人および小児のフルコナゾール投与患者の73.7%（差7.0%）で予防の成功が記録された。 治療後の全身抗真菌療法の使用率は両群とも42％であった。

破たんが証明されたカンジダ感染症は、マイカミン群で4件、フルコナゾール群で2件であった。

カンジダ以外の真菌による感染症に対するマイカミンの有効性は確立されていない

表14 造血幹細胞移植患者におけるカンジダ感染症の予防に関する臨床試験の結果

1. CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）。 酵母のブロス希釈抗真菌剤感受性試験のための参照法-承認規格-第3版。 CLSI 文書 M27-A3.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2008. 臨床検査標準協会(CLSI). 酵母のブロス希釈抗真菌剤感受性試験のための参照方法；第4回情報補足。 CLSIdocument M27-S4.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2012. 臨床検査標準協会（CLSI）. 抗真菌剤ディスク拡散法による酵母の感受性試験方法；承認されたガイドライン-第2版。 CLSI 文書 M44-A2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2009.

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