脳腫瘍には、他の原発部位から転移する頭蓋内転移、ほとんどが良性の髄膜腫、成人の原発悪性脳腫瘍の中で最も多く、致死的な多形膠芽腫（GBM）の3種類があります。 標準的な治療を受けたGBMの生存期間中央値は、診断から約15カ月です。 現在、GBMに対する根治的な治療法はなく、治療には最大限の外科的切除、放射線療法（RT）、化学療法が含まれます。 これらの治療法の有効性は、腫瘍の高い再発率、治療関連の毒性、治療に対する抵抗性の出現、進行中の神経学的悪化によって制限されています。 テモゾロミド（TMZ）は、外科的切除後にRTと併用し、その後は維持療法として投与される、第一選択の化学療法薬として推奨されています1。 Tumor Treating Fields（TTFields）は、グローバルなオンコロジー企業であるNovocure社が開発し開拓した、GBMの新しい治療法です。 TTFieldsの治療法は、Yoram Palti教授（イスラエル、ハイファにあるテクニオン・イスラエル工科大学、生理学・生物物理学名誉教授）が考案したもので、中間周波数域の交番電界ががん細胞の分裂を阻害してがん細胞死を引き起こすとの仮説を立てました。 パルティ教授は、100～300kHzの周波数帯の電界が、急速に分裂するがん細胞に浸透し、重要なプロセスや細胞構造を破壊して、アポトーシス細胞死を引き起こすと理屈付けました。 この仮説を検証するため、パルティ教授は自宅ラボを開設し、腫瘍細胞に特異的な周波数（GBMでは200kHz）を印加すると、交番電流が細胞分裂を阻害し、がん細胞を死滅させるが健康な細胞は死滅させないことを実証することに成功しました。 これらの結果に後押しされ、ノボキュアは2000年に設立され、現在では米国、欧州、アジアに600人以上の従業員を擁する国際的なオンコロジー企業へと成長を遂げました。 約20年にわたる継続的な研究により、ノボキュアは多くの重要なマイルストーンを達成し（図1）、がん患者の生活向上に貢献するオンコロジー分野のイノベーターとしての地位を確立しました。

TTFieldsの作用機序

TTFieldsは、低強度で中間周波数の交流電界であり、特に分裂期細胞分裂の中期、中期および後期に、急速に分裂する神経膠腫およびその他のがん細胞2,3に対して作用するものである。 がん細胞に交流電界をかけると、細胞内の荷電分子は前後に動き、双極性分子は回転する。 十分に高い周波数では、このような分子の運動性は低下する。 そのため、チューブリン二量体やセプチンなどの電気双極子モーメントが大きい分子は、中隔期の細胞内に発生する均一な電場分布の下では、交流電場（TTFields）の方向に整列することを余儀なくされる。 このため、メタフェース期の微小管紡錘体の形成とセプチン線維の局在が乱れ、有糸分裂のカタストロフィを引き起こし、有糸分裂細胞死に至る可能性がある。 しかし、多くの細胞は、メタフェースからアナフェース、テロフェースに進むことができる。 これらの段階では、分裂中の細胞は砂時計の形をしており、2つの異なる娘細胞に分裂し始め、非一様な交番電界が発生する。 この非一様な電界により、分極された細胞成分が2つの娘細胞の分裂溝に向かって移動し（誘電泳動と呼ばれる効果）、分裂細胞は正しく分裂できなくなるのである。 9057>

現在進行中の研究では、TTFieldはDNA損傷修復を阻害し、細胞の移動と浸潤を阻害し4、オートファジーをアップレギュレートする5可能性も示唆されています。 その結果、娘細胞は免疫原性細胞死を含むさまざまな形態の細胞死を示すことから、TTFieldsを免疫療法と組み合わせることで、身体自身の抗腫瘍免疫を強化できる可能性があることが示唆されています6。 前臨床試験において、ヒト膠芽腫細胞株や動物腫瘍モデルで、TTFieldsを併用すると化学療法に対する感受性が高まることが実証されています2,3,7。 また、TTFieldsとRTの相乗効果も報告されており、この併用がGBM患者にとって有益であることが示唆されています8。

TTFields治療 – Optune®送達システム

TTFieldsは、患者が操作する家庭用Optune装置を用いてGBM患者に投与され、患者の剃った頭皮に置かれたトランスデューサアレイから交流電場を発生させるものです。 第1世代と第2世代のOptuneデバイスを図3に示す。 第2世代の装置は、TTFields治療の患者体験を向上させることを目的とした設計上の改良が反映されている。 重さは約1.2kgと軽量で、治療を受けながら通常の日常生活を送ることができます（図3）。 第1世代と第2世代のOptune装置は、GBM用に200kHzにプリセットされた電界発生器と、4枚の包帯に組み込まれた絶縁トランスデューサ・アレイの2つの主要コンポーネントから構成されている。 デバイス治療キットには、プラグイン電源、ポータブルバッテリー、バッテリーラック、バッテリーチャージャー、接続ケーブル、キャリングケースが含まれています。 第2世代では、電子部品、回路基板、デジタル信号技術を改良して設計を変更した結果、多形性膠芽腫の患者さんのために軽量化と操作効率の向上を実現し、TTFields治療の患者体験を向上させました。 (左上：第1世代Optune、右上：第2世代Optune、下：白と茶色のアレイが付いた第2世代Optuneを装着した患者様)

Optuneシステムは、電界発生器と2対のトランスデューサーアレイという2つの主要コンポーネントからなり、腫瘍部位に非侵襲的に電界を供給することが可能です。 さらに、より目立ちにくい日焼け色のアレイを採用するなど、デザイン面でも改良を加えています。 美容上の理由から、患者はアレイをスカーフ、帽子、またはかつらの下に隠すことができる。 9057>

TTFieldsの臨床効果を最適化するためには、トランスデューサー・アレイを正確に配置することが重要である。 ノボキュアは、個々の患者の頭部の大きさ、腫瘍の位置、および患者の腫瘍の特定の特性に対する磁気共鳴画像データに基づいてアレイレイレイアウトを最適化するNovoTALソフトウェアシステムを開発しました9。 前臨床研究では、TTFieldの効果は強度に比例して増加することが示されており、TTFieldの強度が腫瘍領域内でどのように分布しているかを理解することが非常に重要であることが強調されている。 治療中の患者の脳組織や腫瘍内の電界強度を測定する実用的な手段は存在しない。 シミュレーションとモデリングは、これらの重要なデータを得るための主要な手段です（図4）。 現実的な頭部モデルを用いたシミュレーションに基づく研究により、TTFieldが脳と腫瘍の組織を効果的に透過することが示されています。 電界分布は不均一であり、個々の患者の解剖学的構造、様々な組織タイプの物理的特性、および腫瘍の位置に依存する10。 したがって、NovoTALシステムを用いてアレイの位置を最適化し、個々の患者の腫瘍領域に最大の電界強度を供給することができます10,11。

TTFieldsの多形性膠芽腫に対する臨床開発

初期の前臨床データでは、TTFieldsが動物腫瘍モデルで細胞増殖を停止し、化学療法との併用で治療効果があることが実証されました2。3 さまざまながんを対象としたファースト・イン・マン試験の有望な結果を受け、2004年に再発および新規診断のGBM患者20名を対象としたパイロット臨床試験（EF-07）が開始され、TTFieldsによるGBM治療の実現可能性が検証されました(2,3)。 このパイロット試験の患者のうち4名は、現在も生存しています12。 その後行われた第III相EF-11臨床試験では、再発性GBM13に対するTTFieldsの有効性と安全性が実証され、2011年に米国食品医薬品局（FDA）から承認されました

2005年にStuppらが、現在でも新規診断GBMの治療における決定的なプロトコルと考えられるものを報告しました（Stuppプロトコルとも呼ばれます）。 最大限の安全性を確保した外科的腫瘍摘出後、患者はRT+TMZを受け、その後TMZ維持療法を受けた。 RT療法単独と比較して、RTとTMZの併用は、GBM患者の全生存期間中央値を2.5カ月有意に増加させ（全生存期間中央値12.1カ月、14.6カ月）、2年生存率は、RT単独では10.4%、 RT＋TMZ治療群では26.5%であった。 当時、これらの結果は画期的なものでした。

Novocure社は、新たに診断されたGBMを対象に、TTFieldsと維持TMZの併用による有効性と安全性を検証する第2相臨床試験 (EF-14) を開始しました。 2015年および2017年、Stuppらは第III相EF-14試験の中間結果14および最終結果15をそれぞれ発表し、Stuppプロトコルの維持期にTTFieldsを追加することで、新たに診断されたGBM患者の無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）がさらに改善されることを示しました。 TTFieldsをTMZ維持療法に追加することで、TMZ単独投与患者（20.9カ月、16.0カ月）と比較して、OSが4.9カ月有意に延長されました15。 EF-14試験の患者さんは、登録前に既に最大限の外科的切除とそれに続くRT+TMZを受けており、診断からランダム化までの期間の中央値は両群とも3.8カ月でした。 したがって、TTFields＋TMZ群のOS中央値は、診断時から24.7カ月であった。 無作為化後2年および5年生存率は、TTFields＋TMZ投与群がそれぞれ43％、13％であったのに対し、TMZ単独投与群は31％、5％であった。 これらのデータにより、2015年に新たに診断されたGBM患者さんの治療にTTFields療法とTMZを併用することがFDAで承認されました。 これらの結果の重要性は、米国総合がんネットワーク（NCCN）の臨床実践ガイドラインのカテゴリー1が、新たに診断されたGBMに対する標準治療の選択肢としてTTFieldsとTMZの併用を推奨していることにも反映されています16。 EF-14 試験の結果に統合生存モデルを適用した最近の解析17 では、TTFields＋TMZ 療法を受けた患者の生涯生存期間が 1.8 年延長したことが示されています（TTFields＋TMZ、4.2 年対 TMZ 単独、2.4 年）。 TTFieldsのユニークな作用機序は、その効果的な投与と臨床的有用性に関わる重要なポイントを強調しています。 化学療法剤とは異なり、TTFieldsはアレイが頭皮に固定され、トランスデューサアレイの間で交番電界が発生している間のみ活性化される。 局所・非侵襲的な標的治療であるTTFieldsは、化学療法や標的全身療法に伴う全身性の有害事象を回避できるという利点がある。 TTFieldsを使用する一部の患者が経験する治療関連の主な有害事象は、アレイ下の皮膚刺激ですが、ほとんどの場合、予測可能で容易に対処可能です。 全身性の有害事象がないことから、TTFieldsは他の治療法と併用できる可能性があり、全身性の有害事象を伴うことなく標的治療との相乗的な臨床効果が得られることがある程度保証されている。 健康関連QOL（HRQoL）は、脳腫瘍の治療において顕著な関心事であるが、TTFieldsとTMZの併用は、患者の剃毛した頭皮にトランスデューサアレイを長期間装着した結果、皮膚のかゆみ18を除いて、患者のHRQoLにマイナスの影響を与えることはなかった。 実際、TTFieldsを投与された患者において観察されたPFSの延長は、いくつかの重要なHRQoL尺度において、進行に関連した悪化までの時間の長さを伴っていた。

全身的ながん治療とは異なり、TTFieldsはトランスデューサー・アレイが頭皮に付着し、TTFieldsが活動している間のみ、急速に分裂するがん細胞に対して作用します。 したがって、装置の1日平均使用量（または治療コンプライアンス）は、臨床的利益の重要な要素である。 第III相のGBM試験では、月間の最大コンプライアンス率が75％以上の患者に生存率の優位性があることが実証された。 さらなる解析の結果、生存率は50%から向上し、90%の遵守率を達成した患者は5年後に最大限の効果を示し、29.3%の患者が生存していることがわかりました19。 その作用機序は、他のがん種にも関連性があるとされています。 ノボキュアは、非小細胞肺がん（NSCLC）の脳転移を含む中枢神経系の多くのがんに対するTTFieldsの使用を、現在進行中の第III相試験METISで検討し続けています。 TTFieldは、GBMにおける治療成功に基づき、脳以外の多くの固形がんを対象に研究が進められている20。 中皮腫、卵巣がん、NSCLC、膵臓腺がんでは、第II相臨床試験が終了しています。 現在、膵臓腺癌とNSCLCを対象とした第III相試験が進行中です。

患者さんはノボキュアの活動の中心であり続け、患者さんの生活の質を維持しながら生存期間を延長する、安全で有効な新しいがん治療法を提供するという私たちの目標を前進させる指針となっています br>

ノボキュアでは、今後も引き続き、患者さんのための治療を提供してまいります。