ネプリライシンは、最近のPARADIGM-HF試験で示されたネプリライシン阻害とアンジオテンシン受容体遮断の併用による素晴らしい効果から、心臓内科で注目されるようになりました。 この試験は、駆出率の低下した収縮期心不全（HFrEF）の治療薬としてLCZ696（現在、ノバルティス社がEntrestoの名で販売しているサクビトリル／バルサルタン）を試験したものです。1 しかし、ネプリライシンEC 3.4.24.11（中性エンドペプチダーゼ、エンドプロテアーゼ24.11、NEP、共通急性リンパ性白血病抗原、好中球抗原群分化抗原10、膜メタロエンドペプチダーゼEC 3.4.24.11、エンケファリナーゼとしても知られている）は非常に汎用性の高い酵素で、40年以上の波乱に富んだキャリアから再びスポットライトを浴びました2。
循環器系では、ネプリライシンは多くの血管作動性ペプチドを切断します。 これらのペプチドの中には、血管拡張作用を持つもの（ナトリウム利尿ペプチド、アドレノメデュリン、ブラジキニンなど）と、血管収縮作用を持つもの（アンジオテンシンI、II、エンドセリン-1など）が存在します。 しかし、ネプリライシンは、心房性ナトリウム利尿ペプチド、C型ナトリウム利尿ペプチド、アンジオテンシンIおよびIIに対する親和性が最も高く、B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）、エンドセリン-1およびブラジキニンに対する親和性が最も低いという、基質の異なる様々な相対親和性を示します3
何十年にもわたってネプリライシンはバイオターゲットとして重要視され続けています。 ネプリライシンは数十年にわたり重要なバイオターゲットであり、学術界と産業界が一体となって臨床に役立つネプリライシン阻害剤（NEPI）の探索に積極的に取り組んできました。 当初、1980年代後半から1990年代前半にかけて、NEPI単剤療法が試された。 Candoxatrilは血行動態パラメータに有望な予備的効果を示した。 しかし、もう一つのNEPIであるエカドトリルは、心不全患者においてプラセボと比較して死亡率が高く、臨床的な有効性を証明することができなかった4,5。その結果、心不全に対するNEPI単剤療法の開発は中止された。 その後、いくつかの研究により、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性化とナトリウム利尿ペプチドの生理活性の増強が同時に確認された。 これらの知見は、NEPIとアンジオテンシン変換酵素阻害（ACEI）作用を併せ持つ薬剤の開発および試験を触発し、バソペプチダーゼ阻害剤として知られる薬剤につながった。 オマパトリラート、ファシドトリラート、サンパトリラート、ミキサンプリルなど、いくつかのバソペプチダーゼ阻害剤が開発された。 10年以上にわたって砂漠をさまよった後、NEPIとアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の併用という新しい概念が生まれ、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤という新しいクラスの薬剤が開発されました。 サクビトリル／バルサルタンはファーストインクラスのアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬で、PARADIGM-HF試験1（図）において予想以上の良好な結果を示した。
歴史的なネプリライシンのハイライトの模式図。 ACEI、アンジオテンシン変換酵素阻害剤；ANP、心房性ナトリウム利尿ペプチド；ARB、アンジオテンシンII受容体遮断薬；ARNI、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤；HF、心不全；MRA、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬；NEP、ネプリライシン；NEPI、ネプリライシン阻害剤；SNEP、可溶性ネプリライシン。
PARADIGM-HF は8442名の患者を対象とした多国籍無作為二重盲検試験であった。 目的は、慢性心不全（NYHAクラスII～IV）で左室駆出率が低下（LVEF≦40％、後に≦35％に修正）した成人患者において、他の心不全治療に加えて、サクビトリル／バルサルタンとエナラプリルを比較することでした1。主要エンドポイントは心血管死または心不全による入院の複合としました。 試験参加前の患者は、ACEI/ARB（99％）、β遮断薬（94％）、鉱質コルチコイド拮抗薬（58％）、利尿薬（82％）などの標準治療を受けていた。 追跡期間中央値は27カ月で、最大4.3年間治療された。
患者は既存のACEIまたはARB療法を中止し、順次、単盲検のランイン期間に入ることが要求された。 ランイン期間中は，エナラプリル10mg 1日2回の投与に続き，サクビトリル/バルサルタン100mg 1日2回の単盲検治療を行い，その後，200mg 1日2回に増量した。 その後、二重盲検試験期間に無作為に割り付けられた。 この間、サクビトリル／バルサルタン200mgまたはエナラプリル10mgを1日2回投与した。 対象者の平均年齢は64歳で、19％が75歳以上であった。 無作為化時のNYHAクラスは70％がII度、24％がIII度、0.7％がIV度であった。 平均LVEFは29％で、ベースラインのLVEFが> 35％および≦40％の患者は963人（11.4％）であった。 本試験は、心血管系の原因による死亡を圧倒的に減少させ、複合主要評価項目（心血管系死亡または心不全による二次入院）を減少させたため、早期終了となった。 PARADIGM-HF試験は、心血管死、心臓突然死、心不全による入院の複合主要エンドポイントを含むすべての試験対象エンドポイントにおいて、均質な約20％の相対的減少を示したことから、20％試験とも呼ばれる（表1）。 主要複合エンドポイント、その構成要素、および全死亡率に対する治療効果。 中央値でのフォローアップ27ヵ月間
| エンドポイント | ハザード比（95%CI） | 相対的リスク減少量 | P | ||
|---|---|---|---|---|---|
| CV死亡および心不全による入院の主要複合エンドポイント | 0.80 (0.73-0.87) | 20% | .0000002 | ||
| 主要複合エンドポイントの個別要素 | |||||
| CV death | 0.80 (0.71-0.) | CV death | 1.0% | ||
| CVD (1次複合エンドポイント：CV死亡)89） | 20% | .00004 | |||
| 最初の心不全入院 | 0.79（0.71-0.89） | 21% | .00003.00004 | ||
| Secondary endpoint | |||||
| All-cause mortality | 0.84 (0.76-0.93) | 16% | .0 | 0.86 (0.86-0.92) | |
95%CI, 95% confidence interval; CV, cardiovascular-related.
非常に有望であるが、追加試験やさらなる明確化に値する課題・未解決の問題点もある（表2参照）。 これらの問題のいくつかは、Entrestoに関する欧州医薬品庁の評価報告書でも提起され、議論されています7。
Sacubitril/Valsartan
| Important identified risk 血圧低下 腎障害 高カリウム血症 血管浮腫 |
||||
| 重要な潜在リスク | 肝障害 認知障害 スタチン薬 |
肝障害 認知障害 スタチン薬 |
血圧低下 腎障害 血管浮腫 |
|
| 欠落情報 | 小児HF患者 重度の腎障害患者 長期的HFにおけるサクビトリル/バルサルタン使用の長期データ HFのACEI/ARB未使用患者における効果 |
ACEI, アンジオテンシン変換酵素阻害剤。 ARB、アンジオテンシンII受容体拮抗薬；HF、心不全。
欧州医薬品庁アセスメントレポートより改変7。
まず、患者さんが忍容性の問題（例えば、収縮期血圧95mmHg以下、症候性低血圧、高カリウム血症、腎機能障害）を感じた場合、現在の推奨は併用薬を調整し、および／またはサキュビットリル／バルサルタンを一時的に減量または中止することである。 実際、欧州医薬品庁は、血清カリウム値が> 5.4 mmol/Lの患者、または収縮期血圧が
mmHgの患者では治療を開始しないよう勧告しています。
次に、現在ACEIまたはARBを低用量または全く服用しない患者についてのデータは限られています。 したがって、これらの患者に対する現在の推奨は、1日2回50mgの用量から開始し、用量をゆっくりと漸増すること（3～4週間ごとに倍増）です。
第三に、サキュビットリル／バルサルタンはACEIまたはARBと併用投与してはなりません。 ACEIと併用した場合、血管浮腫のリスクが高くなる可能性があります。
第四に、軽度の腎障害（推定糸球体濾過量60-90mL/min/1.73m2）のある患者においては、用量調節は必要ないことです。 しかし、中等度の腎機能障害（推定糸球体濾過量30～60mL/min/1.73m2）の患者さんでは、50mg1日2回からの投与を検討する必要があります。 9113>
第5に、NYHA機能分類IVの患者における臨床経験が限られているため、サクビトリル／バルサルタンを開始する際には注意が必要である。
第六に、BNPはネプリライシン基質であるため、サクビトリル/バルサルタン投与患者における心不全のバイオマーカーとしては適切でない。
第7に、ネプリライシン阻害に関連する理論的リスクは、ネプリライシン基質であるアミロイドβの脳内蓄積に関連しています8。PARADIGM-HF試験では、認知または認知症関連の有害事象の発生率の増加は報告されていません。 しかし、認知症の発症には、本試験参加者の現在の観察期間よりも長い時間がかかる可能性があるため、これらの影響はこれまで検出されていない可能性があります。 また、軽度の認知症を有する被験者の参加は想定されていませんでした。 しかし、現在進行中の第III相PARAGON-HF試験では、認知機能評価を実施しています。
第8に、サクビトリル／バルサルタンとアトルバスタチンの同時投与により、アトルバスタチンおよびその代謝物のCmaxが最大で2倍増加したことです。 PARADIGM-HF試験において、サクビトリル／バルサルタンとスタチンの両方を投与された患者では、スタチン関連の潜在的な有害事象の有意な増加は認められなかった。 しかしながら、さらなる解析の結果、サクビトリル／バルサルタンまたはエナラプリルのいずれかと併用した場合、より高用量のスタチンがより多くの有害事象と関連していることが示された。 しかし、そのパターンは投与された特定のスタチンによって異なっていた。 7
PARADIGM-HF試験は，LVEFが限られた慢性心不全に焦点を当てた試験である。 したがって、疑問が生じます。 心不全でありながら駆出率が保たれている患者さん（HFpEF患者さんとして知られています）の残りの50％はどうなのでしょうか？ 現在、駆出率が低下した患者さんで一般的に使用されている薬剤で治療効果を示したHFpEFに関する臨床試験は不足しています。 そのため、HFpEFに対する治療法は、症状の管理や心血管系の危険因子に向けられたものとなっています。 しかし、HFpEF患者において、サクビトリル／バルサルタンは、第2相試験で有望な安全性と有効性の結果を示しました。 PARAMOUNT試験は、サクビトリル／バルサルタンとバルサルタン単剤を比較した無作為二重盲検並行群間比較試験で、主要評価項目は12週間後のNT-proBNPのベースラインからの変化であった9。 両群のベースライン特性は類似していた。 ほとんどの患者は高齢、女性、過体重で、NYHAクラスIIに分類された。 4週目のNT-proBNPの減少は、バルサルタン群に比べサクビトリル／バルサルタン群で大きかったが、有意差には至らなかった（P = 0.063）。 12週目には、NT-proBNPはバルサルタン群に比べ、サクビトリル／バルサルタン群で有意に減少した（P = 0.005）。 PARAMOUNT試験の結果から、sacubitril/valsartanはHFpEF患者において良好な効果を示す可能性があることが示唆された。 なお、HFpEF患者を対象としたさらなる検討として、多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較アクティブコントロール試験（PARAGON試験）が進行中です。 この試験は、駆出率が維持されている心不全患者（NYHAクラスII-IV）において、サクビトリル／バルサルタンの有効性と安全性をバルサルタンと比較して評価することを目的としています。 現在、sNEPに関するデータは、慢性心不全10と急性心不全減圧の両方で予後の役割を果たす可能性を示唆しているが11、HFpEFの結果は議論の余地がある12。興味深いことに、循環sNEPは触媒的に活性であることが示された13。さらに、最近の報告では、sNEPが心不全における神経ホルモン軸の代替予後バイオマーカーとしてNT-proBNPよりも優れているかもしれないということさえ示されている14。 しかし、現在までに報告されているデータからは、患者の予後予測や最終的には治療指導のための貴重なツールとなる可能性が示唆されています。 考えられるのは、バイオマーカーを活用した戦略を導入し、最重症患者を対象にACEI治療からエントレストに優先的に変更することです。 この点で、PARADIGM-HF試験の組み入れ基準にナトリウム利尿ペプチドの使用が含まれていたことは注目に値する。 HFrEFの治療におけるエナラプリルに対するサクビトリル／バルサルタンの費用対効果および質調整生存年当たりの獲得コストは、国や医療制度によって調整された実世界のシナリオで集中的に研究されるべきである15
Conflict of INTEREST
A. Bayes-GenisとJ. Lupónは、予後バイオマーカーとしてのsNEPに関する特許を申請しており、現在承認待ちである。 A. Bayes-Genisは、ノバルティス社のアドバイザリーボードに参加し、講演を行ったことがある
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