副作用
ロピバカインに対する反応は、他のアミドタイプの局所麻酔薬に見られる特徴的な反応である。 このグループの薬剤の副作用の主な原因は、過剰投与、意図しない血管内注入、遅い代謝分解に起因する過剰な血漿レベルに関連する可能性があります。 基準薬剤は通常ブピバカインでした。 これらの研究では、さまざまな前投薬、鎮静剤、さまざまな長さの外科的処置が使用されました。 臨床試験では、合計3,988名の患者が最大1％の濃度でNaropinに曝露された。 5184>
発現率≧5％
手術、帝王切開、術後疼痛管理、末梢神経ブロック、局所浸潤の適応症において、すべての臨床試験（N=3988）において以下の治療有害事象が発現率≧5％で報告されました：低血圧（37％）、吐き気（24.8%）、嘔吐（11.6%）、徐脈（9.3%）、発熱（9.2%）、疼痛（8%）、術後合併症（7.1%）、貧血（6.1%）、知覚異常（5.6%）、頭痛（5.6%）。1%）、そう痒症（5.1%）、腰痛（5%）。
発生率 1 To 5%
尿閉、めまい、硬直、高血圧、頻脈、不安、乏尿、知覚低下、胸痛、低カリウム血症、呼吸困難、痙攣、尿路感染症など。
対照臨床試験における発現状況
報告された有害事象は、米国及びその他の国におけるナロピンの対照臨床試験（ナロピンは0.125%～1%、ブピバカインは0.25%～0.75%）における3，094例から得られたものである。 表3Aおよび表3Bは、これらの試験において、ナロピン投与患者の少なくとも1％に発現した有害事象（件数および割合）を示したものです。 なお、5mg/mL以上の高濃度投与患者の大部分（0.5%）はナロピンを投与されていました。 局所麻酔を受けた成人患者の1%以上で報告された有害事象（手術、分娩、帝王切開、術後疼痛管理。 末梢神経ブロックおよび局所浸潤）
| 有害反応 | ナロピン 計 N=1661 |
ブピバカイン 計 N=1433 |
|||||||
| N | (%) | ||||||||
| 低血圧 | 536 | 408 | （28.5） | ||||||
| Nausea | 283 | （17） | 207 | （14.0） | （8.0） | Nausea | （14.0） （8.0） | Nausea | |
| 嘔吐 | 117 | (7) | 88 | (6.6.1） | |||||
| 徐脈 | 96 | (5.8) | 73 | ||||||
| 頭痛 | 84 | (5.0) | (5.1) | 頭痛 | |||||
| (5.0)1） | 68 | (4.7) | |||||||
| 知覚異常 | 82 | (4.9) | 57 | (4) | |||||
| Back pain | 73 | (4.1) | 75 | (5.2) | |||||
| 痛み | 71 | (5) | |||||||
| そう痒症 | 63 | (3.2) | (4.3) | (5.3) | (4.3) | (4.3) | (4.3) | 40 | (2.8) |
| 発熱 | 61 | (3.7) | 37 | (2.6) | |||||
| Dizzy | 42 | (2.6) | Dizzy | (2.5） | 23 | ||||
| 緊張（悪寒） | 42 | 24 | |||||||
| 術後合併症 | 41 | (2.5) | 44 | (3.1） | |||||
| 知覚過敏 | 27 | (1.6) | 24 | (1.6) | (1.7） | ||||
| 尿閉 | 23 | 20 | （1.4） | ||||||
| 労働不良・不良 | 23 | （1.4） | （1.4） | （1.4） | （2.4） （2.4） | 22 | (1.5) | ||
| 不安 | 21 | (1.4)3） | 11 | （0.8） | |||||
| 乳房障害、授乳 | 21 | (1.1).3） | 12 | （0. 8） | |||||
| 鼻炎 | 18 | （0.9） | |||||||
表3B: 局所麻酔を受けた母親の胎児または新生児の1％以上で報告された有害事象（帝王切開および陣痛試験）
| 有害反応 | ナロピン 計N=639 |
ブピバカイン 計N=573 |
|||
| N | (%) | N | (%) | ||
| 胎児徐脈 | 77 | (12.1） | 68 | （11.9） | |
| 新生児黄疸 | 49 | (7.1).7） | 47 | （8.2） | |
| 新生児合併症-NOS | 42 | （6.6.6） | 38 | （6.6） | |
| Apgar score low | 18 | （2.8） | （2.4） | ||
| 新生児呼吸器障害 | 17 | (2.7) | 18 | (3.8) | (3.1） |
| 新生児頻呼吸 | 14 | (2.2) | 15 | (2.2)6） | |
| 新生児熱 | 13 | 14 | （2.4） | ||
| 胎児頻脈 | 13 | (2) | 12 | (2.1) | |
| 胎児苦痛 | 11 | (1.7） | 10 | （1.7） | |
| 新生児感染症 | 10 | （1.6） | 8 | ||
| 新生児低血糖症 | 8 | 16 | (2.8） | ||
発生率<1%
以下の有害事象は、Naropinの臨床プログラムにおいて、複数の患者（N=3988）で報告され、全体の発生率は<1%で、関連しているとみなされた。
適用部位反応-注射部位疼痛
循環器系-血管迷走神経反応、失神、姿勢低血圧、非特異的心電図異常
女性生殖系-分娩進行の不良。 子宮アトニー
消化器系-便失禁、テネスムス、新生児嘔吐
全身およびその他の障害-低体温症、倦怠感。
聴覚および前庭-耳鳴り、聴覚異常
心拍数およびリズム-期外収縮、非特異的不整脈
心拍数およびリズム-期外収縮、特発性不整脈
聴覚および前庭-聴覚異常、耳鳴り、特発性不整脈
耳鳴り、前庭-耳鳴り-特発性不整脈。 心房細動
肝臓・胆道系-黄疸
代謝異常-低マグネシウム血症
筋骨格系-筋肉痛
筋・遠藤・心膜-STセグメント変化。 心筋梗塞
神経系-振戦、ホルネル症候群、麻痺、運動障害、神経障害、めまい、昏睡、痙攣、運動低下、低血圧、眼瞼下垂、昏迷
精神障害-激越, 錯乱、傾眠、神経質、健忘、幻覚、情緒不安定、不眠、悪夢
呼吸器系-気管支痙攣、咳
皮膚障害-発疹。 蕁麻疹
泌尿器系障害-尿失禁、排尿障害
血管-深部静脈血栓症、静脈炎、肺塞栓症
視覚-視覚異常
手術用硬膜外麻酔を適応として、主な有害事象15件をナロピンとブピバカイン濃度の異なる2剤間で比較検討したところ、ナロピンとブピバカインで、それぞれ1.5％、2.5％、3.5％、4.5％、5.5％、6.5％、7.5％の有意な差が認められた。 表4は、手術用硬膜外麻酔薬としてナロピンを投与した米国及びその他の国の臨床試験のデータに基づいています。
表4: Common Events (Epidural Administration)
| 有害事象 | Naropin | Bupivacaine | |||||||||||||||||
| 5mg/mL total N=256 |
7.0 Total N=256 Total N=255 | 5mg/mL Total N=255 Total N=255 Total N=255 Total N=2555 mg/mL total N=297 |
10 mg/mL total N=207 |
5 mg/mL total N=236 |
7.5 mg/mL total N=174 |
||||||||||||||
| N | (%) | N | N | (%) | (%) | N | (%) | (%) | |||||||||||
| hypotension | 99 | (38.7） | 146 | (49.2) | 113 | (54.6) | 91 | (38.6) | 89 | (51.1) | |||||||||
| naause | 34 | (13.1) | Naause | 35 | 35 | (13.2) | (13.2) | (13.1) | (13.2) | (13.2) | 68 | (22.9) | 41 | (17.4) | 36 | (20.7) | |||
| bradycardia | 29 | (11.9) | (22.9) | (22.4) | 58 | (19.5) | 40 | (19.3) | 32 | (13.6) | 25 | (14.4) | |||||||
| 腰痛 | 18 | 23 | 21 | 23 | (13.0) | (7.7) | (17.0) | (835> (8.0) (16.4) | 腰痛 | (7.0) | (835>) (835> (835> (8.0) (835> (835>)2) | ||||||||
| 嘔吐 | 18 | 33 | 23 | (8.1) | 19 | (8.1) | (8.1) | 18 | (11.1) | (11.1)1) | 14 | (8.1) | |||||||
| headache | 12 | (4.7) | 20 | (6.7) | 16 | (7.7) | 13 | (5.5) | 9 | (5.2） | |||||||||
| フィーバー | 5 | 18 | 11 | （8.7） | 1 | 1 | 6 | (2.9) | 4 | (1.7) | 3 | (1.7） | |||||||
| urinary retention |
5 | 8 | 10 | 4.8) | 10 | (4.8) (2.7) | 5 | 10 | (4.8) | 10 | 5 | paresthesia | 10 | (3.4) | 5 | (3.4) | (3.4) | (3.5) | (3.) |
| 痒み | 14 | (4.7) | 3 | (1.4） | 7 | (4) | |||||||||||||
同じ試験のデータを用いて、患者の年齢、薬剤、濃度別に低血圧を経験した患者の数（％）を表5に示します。 また、表6では、ナロピンの有害事象を性別に分類しています。
表5 低血圧に対する年齢の影響（硬膜外投与） 総数：ナロピン＝760、ブピバカイン＝410
| 年齢 | ナロピン | ブピバカイン | ||||||||
| 5mg/mL | 10 mg/mL | 5 mg/mL | 7.5 mg/mL | |||||||
| N | (%) | N | (%) | N | N | (%) | ||||
| < 65 | 68 | (32.2) | 99 | (43.2) | 87 | (51.5) | 64 | (33.5) | 73 | (48.3) |
| ≥ 65 | 31 | (68.9) | 47 | (69.1) | 26 | (68.4) | 27 | (60) | 16 | (69.6） |
表6：性別で最も多かった有害事象（硬膜外投与） 総N: 女性＝405名。 男性＝355
| 副作用 | 女性 | 男性 | (%) | |||||||||
| 低血圧症 | 220 | (54.3） | 138 | （38.9） | ||||||||
| 吐き気 | 119 | （29.4） | （6.0） | （8.0） | （8.1） | |||||||
| 徐脈 | 65 | (16) | 56 | (15.8） | ||||||||
| 嘔吐 | 59 | (14.6) | 8 | |||||||||
| 腰痛 | 41 | (10.0) | 嘔吐 | (14.6) | (14.6)1） | 23 | （6.5） | |||||
| 頭痛 | 33 | （4.8） | ||||||||||
| 寒気 | 18 | （4.8）（8.1） | （8.1） | 5 | （1.4） | |||||||
| 発熱 | 16 | （4） | （0.4） | （1.4） | （1.4）（1.4） | （1.48） | ||||||
| 痒み | 16 | (4) | 1 | (0.) | (0.) | |||||||
| 疼痛 | 12 | (3) | 4 | |||||||||
| 尿閉 | 11 | (2.1) | (3.1) | (3.1) | 12 | 7 | ||||||
| dizziness | 9 | 4 | (1.1） | |||||||||
| 知覚鈍麻 | 8 | 2 | ||||||||||
| 知覚鈍麻 | 10 | (2.1) | (1.1) | 8 | (2) | 知覚鈍麻 | (1.1) | (1.2) | (2.0) | 知覚鈍麻 | (2.6) | (2.0)これらの有害事象は一般に用量に関連しており、過剰投与、注射部位からの急速な吸収、忍容性の低下、あるいは局所麻酔液の意図しない血管内注入により生じる高い血漿レベルに起因している。 全身投与に関連する毒性に加え、腰部硬膜外ブロック又は脊椎近傍（特に頭頚部）の神経ブロックの意図的な実施中に薬剤をくも膜下に注入した場合、過換気又は無呼吸（「全脊椎又は高脊椎」）を引き起こす可能性がある。 また、交感神経緊張の喪失による低血圧や呼吸麻痺、運動麻酔レベルの頭側への伸展による換気不足が起こることがある。 これは、治療しない場合、二次的な心停止につながる可能性がある。
硬膜外投与では、他の局所麻酔薬と同様に、一過性の体温上昇（>38.5℃）を伴う症例がある。 神経学的反応これらの反応は興奮及び/又は抑制によって特徴づけられる。 落ち着きのなさ、不安、めまい、耳鳴り、目のかすみ、震えが起こり、けいれんを起こすこともある。しかし、興奮が一過性であったり、なかったりすることがあり、その場合、副作用の最初の発現は抑うつ状態である。 その後、すぐに眠気を催し、意識不明や呼吸停止に至ることもあります。 局所麻酔薬の使用に伴う痙攣の発生率は、投与経路および投与された総量により異なる。 局所麻酔薬の使用に関連した神経学的な有害反応の発生率は、投与された局所麻酔薬の総量と濃度に関連する可能性があり、また使用された特定の薬剤、投与経路、患者の身体状態にも依存する。 腰部硬膜外ブロックでは、カテーテルや注射針が意図せずにくも膜下腔に侵入することがあります。 その後の副作用は、硬膜穿刺の生理的・物理的影響だけでなく、硬膜内に投与された薬物の量に部分的に依存する可能性がある。 これらの観察には、大きさの異なる脊髄ブロック（高位脊髄ブロックまたは完全脊髄ブロックを含む）、脊髄ブロックに続発する低血圧、尿閉、膀胱および腸の制御不能（便失禁および尿失禁）、会陰感覚および性機能喪失が含まれる場合がある。 くも膜下ブロックの徴候及び症状は、通常、注射後2～3分以内に始まる。 鎮痛作用は2～3分で仙骨皮膚部に始まり、10～13分でT10レベルまで達し、約2時間持続する。 硬膜外麻酔中に意図せずクモ膜下を投与した場合のその他の神経学的影響には、麻酔の持続、知覚異常、脱力、下肢の麻痺、および括約筋の制御不能があり、いずれも回復が遅い、不完全、または全く回復しないことがある。 頭痛、敗血症性髄膜炎、髄膜炎、分娩の遅延、鉗子分娩の発生率の増加、または脳脊髄液の喪失による神経への牽引による脳神経麻痺が報告されている（「用法・用量」の「腰部硬膜外ブロックに関する考察」を参照）。 高位脊椎は、手足の麻痺、意識喪失、呼吸麻痺、徐脈が特徴である。 心血管系反応高用量または意図しない血管内注入により、高血漿濃度および心筋の抑制、心拍出量減少、心ブロック、低血圧、徐脈、心室頻拍および心室細動を含む心室不整脈、および場合により心停止を起こすことがあります（警告、注意および過量投与の項参照）。 アレルギー反応アレルギー型反応はまれで、局所麻酔薬に対する感受性の結果として起こることがあります（「警告」を参照）。 これらの反応は、蕁麻疹、そう痒、紅斑、血管神経性浮腫（喉頭浮腫を含む）、頻脈、くしゃみ、悪心、嘔吐、めまい、失神、過剰発汗、体温上昇、場合によってはアナフィラキシー様症状（重症低血圧を含む）などの症状で特徴付けられます。 アミド系局所麻酔薬のメンバー間で交差感受性があることが報告されています。 このため、本薬剤を使用する前に、本薬剤の作用機序を理解する必要があります。 |