Il sistema immunitario è riconosciuto soprattutto per il suo ruolo di protezione dagli agenti patogeni infettivi, ma una funzione forse meno ovvia delle cellule immunitarie è quella di sorvegliare il corpo per trovare ed eliminare cellule trasformate (cioè il cancro). A causa della capacità intrinseca del sistema immunitario adattativo di riconoscere le proteine estranee, le cellule immunitarie adattative possono riconoscere i tumori mutati che mostrano i cosiddetti neoantigeni, che sono ex auto-proteine con cambiamenti nella loro sequenza peptidica non più riconosciuta come endogena. Quindi, se si possono innescare artificialmente risposte immunitarie agli agenti patogeni attraverso le immunizzazioni, perché non vaccinare contro i tumori?

I vaccini contro il cancro sono stati effettivamente sviluppati, e le strategie impiegate sono varie e imitano gli approcci utilizzati per sviluppare vaccini contro gli agenti patogeni infettivi. Da formulazioni basate su estratti di cellule tumorali, a strategie basate su cellule dendritiche caricate con antigeni tumorali (Milestone 17), alla somministrazione degli stessi antigeni tumorali mutati purificati, con sistemi di consegna multipli e adiuvanti, la ricerca preclinica di un’ampia gamma di formulazioni ha ottenuto diversi livelli di successo nei modelli animali.

Ma una limitazione significativa dello sviluppo di un vaccino contro il cancro rispetto allo sviluppo di un vaccino contro un batterio, per esempio, è che mentre i batteri sono entità totalmente estranee, completamente fatte di proteine non umane, le cellule tumorali conservano la maggior parte delle proteine endogene e sono quindi per lo più tollerate dal sistema immunitario. La sfida è quindi quella di identificare i neoantigeni – originariamente auto-proteine che, attraverso l’acquisizione di mutazioni, generano nuovi epitopi molecolari riconosciuti come estranei dal sistema immunitario – per ogni paziente.

Seguendo diversi rapporti in modelli di cancro del mouse di montare risposte immunitarie anti-neoantigene attraverso la vaccinazione, un piccolo studio di fase I nel 2015 ha descritto il miglioramento dell’immunità neoantigene-specifica in tre pazienti con melanoma avanzato che sono stati immunizzati con cellule dendritiche caricate con una miscela di neoantigeni di melanoma. Anche se la sperimentazione non era progettata per valutare i risultati dei pazienti, ha mostrato un modo per stimolare efficacemente il sistema immunitario verso gli antigeni specifici del tumore. Vale la pena notare che il melanoma è particolarmente adatto a un approccio vaccinale neoantigeno a causa del suo pesante carico di mutazioni, che facilita l’identificazione del neoantigene e rende il tumore intrinsecamente più suscettibile a una risposta immunitaria antigene-specifica.

Circa 2 anni dopo questo articolo di riferimento, due relazioni pubblicate su Nature hanno portato avanti la strategia, descrivendo la vaccinazione di pazienti con melanoma maligno avanzato con neo-epitopi. In uno degli studi, Catherine Wu e colleghi hanno ideato un vaccino composto da peptidi lunghi 13-20 aminoacidi contenenti neoantigeni tumorali personali previsti per la somministrazione a pazienti che avevano subito una precedente resezione chirurgica del tumore; in quattro dei sei pazienti immunizzati, non è stata osservata alcuna recidiva della malattia a 25 mesi dalla vaccinazione. Nell’altro studio, Ugur Sahin e colleghi hanno seguito una diversa formulazione del vaccino, in quanto hanno utilizzato una sospensione di poli-neo-epitopi a base di RNA invece di peptidi sintetizzati; anche in questo studio, i pazienti vaccinati hanno sviluppato risposte delle cellule T contro più neo-epitopi del vaccino con una riduzione del tasso di eventi metastatici.

Questi primi studi sono importanti perché mostrano un possibile approccio per aumentare l’immunità antitumorale che è sicuro e potenzialmente efficace. Forse più importante, ci si può aspettare che i vaccini contro il cancro completino bene altre modalità di immunoterapia – in particolare il blocco del checkpoint immunitario, poiché i due approcci seguono meccanismi immunitari ortogonali. Infatti, i due studi suggeriscono un beneficio dalla combinazione di entrambe le formulazioni del vaccino con l’inibizione del checkpoint immunitario.

Una sfida principale nel portare i vaccini antitumorali a valle sarà l’ottimizzazione della complessa pipeline di produzione che consente la personalizzazione. La previsione e l’identificazione dei neo-epitopi si basano su dati di sequenziamento di nuova generazione che richiedono l’elaborazione di una serie di strumenti bioinformatici, come quelli per la previsione del legame dei neo-epitopi alle molecole di antigene leucocitario umano che determinano la presentazione dell’antigene. Gli attuali protocolli di fabbricazione che permettono la produzione di vaccini individualizzati secondo le buone pratiche di fabbricazione richiedono ancora diversi mesi e sono costosi.

Altre difficoltà sono di natura biologica: molti tipi di tumore (come il neuroblastoma, il cancro al pancreas e il cancro alla prostata) hanno un basso carico mutazionale, che ostacola l’identificazione dei neoantigeni. Per ottimizzare le dosi e le combinazioni con modalità di terapia alternativa per massimizzare l’efficienza, sarà necessario tenere conto dell’eterogeneità del paziente e del tumore. A questo proposito, la stratificazione dei pazienti e l’integrazione dei predittori di risposta possono essere necessari.

Nel contesto di tutti gli sforzi per creare terapie off-the-shelf, la sfida di progettare un vaccino per ogni singolo paziente può sembrare erculea. Ma poiché si basa sulla squisita specificità inerente al sistema immunitario adattativo, i vaccini contro il cancro offrono un livello di targeting che è ancora fuori dalla portata della maggior parte delle altre terapie del cancro nella clinica di oggi.