Nel 1755 il naturalista Stepan Krasheninnikov osservò gli effetti del fungo Amanita muscaria sui soldati russi in Siberia che lo ingerivano per la prima volta. Affermando di essere stati sequestrati da un potere invisibile, gli uomini si sottomisero agli strani e spesso violenti comandi del fungo. Un servo strangolò il suo padrone. Un soldato si trovò ordinato di inginocchiarsi e confessò i suoi peccati davanti a Dio. L’interprete di Krasheninnikov bevve del liquore di funghi e “entrò in una tale frenesia che si squarciò l’addome, su comando . . . del mukhomor, il fungo”. Un soldato che mangiò questo mukhomor trovò che una certa dose riduceva la sua fatica durante la marcia, ma dopo aver mangiato più funghi “si afferrò i testicoli e morì.”

 Comparing the behavior of Krasheninnikov's soldiers with a few recent case reports on the well-known GABA modulator Ambien (zolpidem tartrate) will reveal striking similarities. A 2010 article entitled "Command Hallucinations with Self-Stabbing Associated with Zolpidem Overdose" may be an apposite place to begin.

Il rapporto di Krasheninnikov sembra descrivere la risposta che i consumatori ingenui possono avere ai delirianti GABAergici, che agiscono su un neurotrasmettitore che riduce la trasmissione degli impulsi eccitatori in circa metà dei neuroni del cervello. I successivi secoli di avidi resoconti sulle usanze fuori moda che aveva descritto culminarono in una campagna di sterminio iniziata sotto Stalin e continuata dal KGB che si dice abbia completamente sradicato l’uso tradizionale dell’A. muscaria entro il 1980. Mentre gli agenti distruggevano sistematicamente le tradizioni dei funghi siberiani, apparentemente anticomuniste, attraverso una serie di assassinii in cui gli sciamani venivano lanciati da elicotteri, gettati in laghi ghiacciati o semplicemente uccisi, con i loro tamburi conservati come trofei, i biochimici a livello internazionale riconoscevano l’enorme valore del muscimolo, un alcaloide psicoattivo prodotto dall’A. muscaria. muscaria, che, invece di modificare l’attività del GABA endogeno, in realtà lo sostituisce nel cervello.

Un team di ricercatori danesi guidato dal chimico medicinale ed esperto di GABA Povl Krogsgaard-Larsen ha iniziato a sintetizzare e pubblicare su decine di derivati del muscimolo. Una molecola creata nel 1977 si distinse: un derivato che, come il muscimolo stesso, si comportava come un agonista diretto del recettore GABAA e poteva essere ingerito per via orale. Inoltre, era meno tossico del muscimolo. Questo composto sarebbe stato conosciuto come gaboxadol.

Fino a tempi relativamente recenti, l’auto-sperimentazione era una componente vitale della scoperta di farmaci, e così quando Krogsgaard-Larsen riconobbe l’unicità del gaboxadol ingerì il farmaco in dosi crescenti per caratterizzare i suoi effetti qualitativi. “Abbiamo fatto prelevare continuamente campioni di sangue”, mi ha detto. “Normalmente ho paura del sangue e non mi piace il dolore degli aghi, ma questa volta non avevo paura e non c’era nessun tipo di dolore. A 10 mg la sensazione generale che avevo quando andavo in giro era proprio come se avessi preso due o tre birre – era una sensazione molto confortevole”. Krogsgaard-Larsen depositò un brevetto per il gaboxadol e lo trasferì alla società farmaceutica Lundbeck. Poi arrivò un’ondata di test sull’uomo.

Dato che il gaboxadol era il prodotto delle indagini sul principio attivo di un fungo che almeno dal XVII secolo è stato riconosciuto per indurre un delirio allucinogeno – un delirio abbastanza profondo che molti siberiani usavano speciali ciotole di legno per rubare e conservare l’urina di coloro che avevano appena bevuto – i suoi insoliti “effetti collaterali” avrebbero dovuto essere prevedibili. Eppure fin dall’inizio il gaboxadol ha sofferto una specie di crisi d’identità. Come spesso accade nella sperimentazione di nuovi farmaci, la prima popolazione di prova era malata di mente. A diciotto pazienti con discinesia tardiva, un disturbo del movimento che affligge i consumatori a lungo termine di farmaci antipsicotici, sono state somministrate dosi giornaliere che vanno da 10 mg a un potente deliriogenico 120 mg. Non ci sono stati cambiamenti nei loro movimenti ripetitivi, ma ci sono stati effetti collaterali: sedazione, confusione e vertigini. Un uomo schizofrenico “rimase in uno stato confusionale per tre ore, seguito da amnesia per l’episodio”. Gli autori conclusero che le dosi potevano essere troppo basse per produrre l’effetto antiipercinetico desiderato, suggerendo che il gaboxadolo potrebbe funzionare meglio come un farmaco ansiolitico.

Poi arrivarono quattordici pazienti con cancro in stadio avanzato in uno studio che testava il gaboxadolo come analgesico non stupefacente e che non dà dipendenza. Le iniezioni intramuscolari di gaboxadol si sono dimostrate efficaci contro il dolore maligno del cancro senza causare i problemi di respirazione che sono alla base della maggior parte dei decessi legati agli oppiacei. I pazienti hanno riportato euforia, la sensazione di aver bevuto “un paio di birre di troppo”, e una “sensazione di ‘chiusura’ nella testa”. Due trovarono l’effetto ipnotico del gaboxadol così forte che persero conoscenza interamente.

Seguendo la pista suggerita dallo studio senza successo sulla discinesia tardiva, i medici della Johns Hopkins testarono il gaboxadol in otto pazienti con disturbo d’ansia generalizzato. Mentre il farmaco ha in qualche misura alleviato i loro sintomi (anche se non significativamente più del placebo), ancora una volta i pazienti hanno parlato di effetti collaterali. Cinque degli otto hanno riferito sensazioni di irrealtà; uno ha descritto “illusioni oniriche simili a quelle che aveva precedentemente sperimentato durante una febbre alta”. Inoltre c’erano sensazioni di vertigini, depersonalizzazione e, naturalmente, sonnolenza. Non è chiaro se il gaboxadolo mancasse veramente di efficacia o se semplicemente confondesse i pazienti ansiosi abituati al languore dolce e non allucinatorio del Valium; quello che è chiaro è che il farmaco doveva ancora trovare la sua nicchia.

La maggior parte dei farmaci GABAergici comunemente incontrati – Valium, Ambien, Xanax, alcol – esercitano il loro effetto sul recettore GABAA, aumentando così l’efficacia del GABA già circolante naturalmente nel cervello umano; ma sia il muscimolo che il gaboxadolo esercitano il loro effetto indipendentemente dalle concentrazioni di GABA endogeno, sostituendo il GABA nativo sul neurone. Per questo motivo, ha suggerito Krogsgaard-Larsen, il gaboxadolo potrebbe essere un trattamento valido per la malattia di Huntington, in cui la produzione depressa di GABA e i siti di legame ridotti limitano l’efficacia dei farmaci tradizionali. Ma anche a dosi sconsigliabili di 120 mg, il gaboxadolo non è riuscito a ridurre i movimenti involontari che caratterizzano la malattia. Un paziente ha riportato allucinazioni nei momenti prima del sonno, e tutti e cinque i partecipanti hanno sperimentato sonnolenza e dissociazione. Ci sono stati ulteriori studi che hanno impiegato il gaboxadolo come intervento per l’epilessia, la mania e la spasticità, tutti caratterizzati dagli stessi risultati da misti a negativi sul disturbo target e sull’inevitabile desiderio di dormire.

Krogsgaard-Larsen pubblicò una recensione sulla rivista Neuropharmacology difendendo il potenziale del gaboxadol di fronte ai ripetuti fallimenti clinici dei primi anni ’80, chiedendo più studi sull’uomo e liquidando gli effetti collaterali riportati come poco più che indiscrezioni giovanili di un nuovo farmaco – certamente nulla che un rivestimento enterico non potesse risolvere. In nessun posto ha proposto che gli effetti collaterali potrebbero essere proprio le proprietà che definivano il potenziale del gaboxadol come un farmaco. E così il farmaco fu accantonato. A parte un singolo esperimento senza successo che impiegava una dose senza precedenti di 160 mg nei pazienti di Alzheimer, il gaboxadolo ha trascorso il decennio successivo danzando attraverso i recettori GABAA dei roditori e delle scimmie grivali occasionali, ma trascurando il grande cervello dell’uomo, che soffre di disturbi del sonno.

Poi, nel 1996, Marike Lancel, una somnologa dell’Istituto Max Planck per la psichiatria di Monaco, fece il collegamento che era sfuggito ai suoi predecessori. Ha notato, in uno studio sui ratti, che il gaboxadol non solo induceva il sonno in modo efficace, ma preservava anche l’architettura naturale del sonno. Gli ipnotici benzodiazepinici tradizionali (come i già citati Valium e Xanax) sopprimono il ciclo REM, ma il gaboxadolo lascia indisturbato il REM mentre allunga la durata del sonno a onde lente, una fase sognante del sonno non-REM considerata importante per il consolidamento della memoria e le sensazioni di riposo. Il farmaco è stato reintrodotto negli studi clinici e si è esibito eccezionalmente nei test umani, mostrando un’efficacia paragonabile allo standard industriale, Ambien, senza causare l’insonnia di rimbalzo che tipicamente segue la cessazione di Ambien. Nei roditori, il gaboxadolo potrebbe essere somministrato ripetutamente senza lo sviluppo di tolleranza, e non ha interagito sinergicamente con l’alcol, come fanno praticamente tutti gli altri ipnotici. Poiché la durata media del sonno a onde lente diminuisce con l’età, il farmaco è stato trovato particolarmente efficace negli anziani. Merck ha offerto di pagare 270 milioni di dollari a Lundbeck per i diritti di vendere gaboxadol negli Stati Uniti e ha previsto che il farmaco avrebbe portato 350 milioni di dollari di profitti entro il 2009. Fu durante questa frenesia di interesse clinico e di Big Pharma, con articoli che inondavano le pagine di riviste scientifiche come SLEEP, che sentii parlare del gaboxadolo e decisi che dovevo provarlo.

Nel 2007 il gaboxadolo era entrato nella fase 3 degli studi clinici e Lundbeck aveva stabilito un ufficio in Pennsylvania per supervisionare le vendite negli Stati Uniti del farmaco che speravano avrebbe usurpato alcuni dei 1,5 miliardi di dollari di vendite vantati l’anno precedente da Ambien di Sanofi. Poi è successo di nuovo: Lundbeck ha annunciato che lo sviluppo sarebbe stato interrotto, citando i risultati di uno studio (i cui dettagli non sono mai stati pubblicati) su un gruppo di tossicodipendenti che hanno sperimentato allucinazioni e altri effetti collaterali psichiatrici ad alte dosi. I rappresentanti della Merck, nel frattempo, hanno citato una mancanza di efficacia. Bisogna notare che questo era un periodo di grande ansia da sonno per l’industria farmaceutica. A partire dal 2006, i media furono inondati da bizzarri rapporti di delirio indotto da Ambien: Patrick Kennedy si è svegliato nella sua Mustang decappottabile in stato di sonnambulismo; la gente ha scoperto contenitori di cibo vuoti nei loro letti, prova di incontrollabili attacchi di abbuffate notturne; una donna australiana si è svegliata con il pennello in mano per scoprire che aveva ridipinto la sua porta d’ingresso; e un adolescente avrebbe rubato la carta di credito di sua madre per acquistare quattro alpaca che non poteva permettersi né curare. L’amante di Tiger Woods, Rachel Uchitel, ha detto che lui ha sfruttato il farmaco per le sue proprietà disinibitorie e afrodisiache, dichiarando con orgoglio: “Facciamo del sesso pazzesco con Ambien.”

Forse i veggenti della Merck avevano previsto un destino simile per il gaboxadol. La cardiotossicità del farmaco per l’artrite Vioxx aveva portato, nel 2004, al più grande richiamo farmaceutico dai tempi del fen-phen e aveva finito per costare alla compagnia miliardi in risarcimenti; Merck era improvvisamente, comprensibilmente, meno disposta a competere contro il generico Ambien nella corsa per ipnotizzare l’America. La scelta dell’azienda può aver privato milioni di persone che soffrono d’insonnia dell’accesso a un trattamento sicuro e non assuefacente, ma è meglio non soffermarsi sul controfattuale. Forse i pronostici della Merck erano corretti; forse ci hanno salvato da una nuova generazione di deliranti habitué del gaboxadol, ciotole di legno per l’urina in mano, riciclando cerimonialmente le acque della vita mentre i profitti dell’azienda si riversavano nello scarico (come il muscimolo, il gaboxadol viene escreto quasi interamente immutato nell’urina). Forse gli insonni avvolti in pelli di animali avrebbero sciamato nelle farmacie sperando di barattare renne per prescrizioni mentre battevano i tamburi per accelerare l’approvazione da parte della FDA di una formulazione generica di gaboxadol. No, Merck non l’avrebbe fatto.

Tutto questo per dire che la mia speranza di provare il gaboxadolo si è sgretolata come un’amanita muscaria al sole. La sintesi del gaboxadolo non è tanto difficile quanto noiosa: il processo originale di Povl Krogsgaard-Larsen inizia con un precursore non disponibile in commercio e richiede almeno sei passaggi sintetici prima di arrivare a un prodotto con rese abissalmente basse – il tipo di farmaco che deve essere fatto industrialmente e con molta ottimizzazione per essere economicamente fattibile. Al contrario, Ambien può essere preparato in un solo passo, una reazione one-pot con una resa del 72%. La combinazione di irraggiungibilità pratica e risultati clinici miracolosi ha elevato il gaboxadolo a uno status quasi mitico tra gli insonni esperti di pipeline Pharma e i conoscitori di ipnotici. Il gaboxadolo sembrava esemplare di un’industria farmaceutica che preferiva vendere farmaci minimamente efficaci e privi di effetti collaterali piuttosto che medicine che potevano avere un effetto terapeutico ma che mettevano il produttore a rischio di cause legali.

E poi, per tutte le mie ricerche, il gaboxadolo alla fine trovò me: mentre cercavo delle forniture nel catalogo di un piccolo laboratorio di Copenhagen, trovai il gaboxadolo al prezzo sorprendentemente basso di venti dollari al grammo, un miglioramento significativo rispetto ai mille dollari richiesti dalla multinazionale chimica Sigma-Aldrich. Nel giro di una settimana avevo un sacchetto contenente due grammi di polvere bianca brillante, completa di spettri di risonanza magnetica nucleare 1H e 13C che indicavano la sua struttura molecolare.

Avevo letto e riletto i risultati di quasi tutti gli studi clinici pubblicati e così non ho perso tempo a pesare una dose di 20 mg e a metterla in bocca. Entro quindici minuti ho cominciato a sentire gli effetti. Non c’era euforia, nessuna ideazione psichedelica e nessuna allucinazione da comando (tranne, forse, “Sdraiati e dormi”). Quella notte mi addormentai tre ore prima del mio solito orario di andare a letto alle quattro e mi godetti una notte di sonno profondamente riposante e ininterrotto, che non avrebbe potuto essere migliore se Hypnos stesso fosse venuto a rimboccarmi le coperte nel suo letto di velluto in una caverna circondata da fiumi mormoranti di erbe soporifere in fermentazione. Questo non era il nero, concussione coma-sonno che alcuni ipnotici permettono; piuttosto, sembrava il sonno senza sforzo sperimentato dopo un giorno di forte sforzo fisico. Sembrava un sonno sano – un vero sonno.

La notte successiva ho aumentato la dose a 35 mg per via sublinguale, ed è stato allora che la relazione tra gaboxadol e muscimol è diventata manifesta. Nella mia camera da letto oscurata potevo sentire una musica ultraterrena emanata dal motore di un ventilatore a cassetta, il ronzio del rumore bianco che rallentava, assumendo il carattere di una viola elettrica, le varie ombre della stanza animate da strani movimenti, come se fossero proiettate da una candela tremolante – ma niente di tutto ciò si rivelò distraente. Ancora una volta caddi in un sonno totalizzante. Nei giorni seguenti la usai ancora, e ancora, e ancora, e ancora. E quando ho smesso di prenderla, sono stato sorpreso di scoprire che non c’era davvero nessuna insonnia da astinenza o da sospensione. A quanto pare le voci erano vere: il gaboxadolo era l’ipnotico perfetto. Decisi di mandare un campione del materiale a un amico tossicologo per un’analisi di gascromatografia-spettroscopia di massa (GC-MS). Quando arrivarono i risultati, non erano coerenti con il gaboxadol, ma indicavano piuttosto l’acido ibotenico, un agente cerebrolesionante.

Nella vita ci sono cose che possono servire ad aumentare la tua autostima, come una nuova storia d’amore o un complimento non richiesto da uno sconosciuto, e ci sono cose che non aumentano la tua autostima, come imparare che hai passato le ultime due settimane ad avvelenarti ripetutamente con un agente cerebrolesionante ad alta potenza. La mattina in cui ho letto i risultati dell’analisi GC-MS non mi sono alzato dal letto, rimanendo immobile per molto tempo pensando a come non sarei mai più stato in grado di pensare.

 Additionally, ibotenic acid has enjoyed some uses outside the arena of brain lesioning, most notably as an experimental seasoning. The scientist Tsunematsu Takemoto found ibotenic acid possesses the ability to enhance food flavor at a threshold one tenth that of MSG, characterizing the agent as having "mild, subtle, delicate taste and a good body, and the taste is a lingering one." Ibotenic acid's extreme umami intensity produced both vegetable and miso soups that were for 90 percent of tasters preferable to ibotenic acid–free control soups.

C’era la possibilità che ipotizzare che fossi incorso in un danno cerebrale irreversibile fosse ipocondriaco. Come il muscimolo, l’acido ibotenico è un alcaloide presente nel fungo A. muscaria, eppure nessuno dei numerosi avvelenamenti da A. muscaria nella letteratura tossicologica ha suggerito una disfunzione cognitiva duratura, e la maggior parte degli studi sulla lesione cerebrale indotta dall’acido ibotenico ha coinvolto un’iniezione intracerebrale diretta. Gli esseri umani hanno consumato sperimentalmente dosi di acido ibotenico puro fino a 100 mg senza notare effetti neurologici, ma nulla di tutto ciò ha cambiato il fatto che ci sono state più di quaranta pubblicazioni scientifiche con le parole “acido ibotenico” e “lesione” nei loro titoli.

Forse una delle cose più spaventose della mente umana è quanto poco misuri il proprio funzionamento e, più specificamente, rilevi i propri deficit. Le cose si complicano rapidamente quando si tenta di misurare le prestazioni di uno strumento con lo strumento da misurare. Nel 1969, uno psichiatra olandese di nome Herman Van Praag ha condotto una serie di esperimenti su pazienti depressi con una nuova droga, la 4-cloroanfetamina, che ha scoperto esercitare un significativo effetto terapeutico ed è stata tollerata in modo eccellente; nessun paziente ha lamentato effetti collaterali. Anche se Praag ha interrotto questo lavoro a metà degli anni ’70, la 4-cloroanfetamina è ancora oggi ampiamente utilizzata, non come antidepressivo ma come neurotossina per distruggere selettivamente i neuroni produttori di serotonina negli animali da esperimento. Il punto è che gli esseri umani non possono necessariamente sentire i cambiamenti nel loro cervello. Con molti disturbi del cervello arriva una commisurata incapacità di notare. Le ultime fasi del morbo di Alzheimer, per esempio, sono in molte persone caratterizzate da una negazione della malattia del tutto.

Ma io potevo sentire i deficit: una riduzione della memoria di lavoro, una concentrazione compromessa, una minore fluidità verbale. Ho trascorso i miei viaggi in metropolitana profondamente impegnato in pensieri sulla metacognizione e pensieri sul pensare alla metacognizione, l’effetto Dunning-Kruger, l’anosognosia, e la lontana speranza di progressi nell’innesto neurale. Sono diventato estremamente a disagio con la parola “lesione” e l’ho evitata quando possibile, ma che mi piacesse o no, le lesioni erano nella mia mente. Non era solo che ero tormentato dalla preoccupazione; la preoccupazione mi teneva anche sveglio di notte, e lentamente mi sono abituato a guardare il sorgere del sole mentre internamente discutevo su quanto forti potessero essere le capacità lesive dell’acido ibotenico somministrato per via sublinguale rispetto a quelle osservate con l’iniezione intracerebrale.

 Why the original GC–MS analysis produced a spectrum so strongly aligned with the theoretical mass and fragments of ibotenic acid is still unclear. The low thermostability of ibotenic acid and gaboxadol necessitates derivatization of either compound before it can be subjected to the high temperatures of GC–MS, meaning that, paradoxically, even ibotenic acid would not produce the expected spectrum for ibotenic acid.

Che il campione sarebbe stato l’acido ibotenico, però, sembrava molto strano: la maggior parte dei fornitori scientifici vendono l’acido ibotenico ad un prezzo molto più alto del gaboxadol; ed è un vecchio detto che lesionare il cervello dei tuoi clienti con eccitotossine glutammatergiche è male per gli affari. Ho cominciato a chiedermi se il gaboxadolo potesse comportarsi come l’acido ibotenico, strutturalmente simile, quando sottoposto alle alte temperature del forno della GC-MS. Ho riportato il campione al laboratorio del mio amico e abbiamo ripetuto l’analisi di risonanza magnetica nucleare per controllare sia gli spettri del venditore che un riferimento nella letteratura dei brevetti. Il gaboxadolo contiene due importanti atomi di carbonio che distinguono la sua struttura da quella dell’acido ibotenico, e ognuno di essi è legato a due atomi di idrogeno che producono un segnale unico non presente nell’acido ibotenico. Quando ho visto il segnale di questi idrogeni ero felicissimo, sperimentando la neuroregenerazione spontanea che mi avrebbe permesso di fare cose come scrivere articoli sullo strazio dei danni cerebrali psicogeni.

Dopo l’interruzione del 2007 da parte della Merck, il gaboxadolo è stato provato senza successo come aggiunta alla terapia antidepressiva basata sugli SSRI, ma tutte le analisi successive hanno ulteriormente sostenuto la sua efficacia come ipnotico, in particolare negli anziani. Più recentemente, il gaboxadol ha permesso a 101 soggetti di test di addormentarsi e rimanere addormentati mentre erano esposti a un flusso registrato di rumore continuo del traffico stradale. Conservo la mia piccola quantità di gaboxadol rimanente in una fiala come riferimento analitico e come promemoria del potere impressionante dell’effetto nocebo, e ora mi accontento di un po’ di camomilla calda, melatonina a rilascio graduale, e l’occasionale ciotola di legno di urina di muscimolo.