15.2.1 Hatásmechanizmusok

Az obezogének a zsírsejtek számának és térfogatának növelésére hathatnak azáltal, hogy beavatkoznak a lipidáramlást, az adipocita proliferációt és az adipocita differenciálódást szabályozó transzkripciós szabályozókba, különösen a peroxiszóma proliferátor aktivált receptorokon keresztül (nevezetesen a PPARα, -δ és -γ; lásd a 6. fejezetet). A retinoid X receptor (RXR)-PPARα heterodimer aktiválása serkenti a zsírsavak β-oxidációs lebontását . Ezzel szemben az RXR-PPARγ aktiválása kedvez az adipocita progenitorok és preadipociták differenciálódásának a zsírszövetben, és szabályozza a lipidek bioszintézisét és tárolását . Mind a tributiltinről, mind a tipfeniltinről kimutatták, hogy in vitro és in vivo serkentik az adipogenezist. Ezek nanomoláris affinitású ligandumok az RXR-PPARγ heterodimerhez, és PPARγ-függő módon stimulálják a 3T3-L1 preadipocitákat, hogy adipocitákká differenciálódjanak . A 3T3L1 modellen végzett sejtkultúra-vizsgálatok azt is kimutatták, hogy mind a BPA, mind a nonilfenol elősegítheti az adipogenezist. A ftalát-metabolit mono(2-etil-hexil)ftalát (MEHP) a PPARγ ismert erős és szelektív aktivátora, amely elősegíti a 3T3-L1 sejtek adipocitákká történő differenciálódását . Bár sok ftalát aktívabb a PPARα-ra, mint a PPARγ-ra , lehet, hogy a metabolitok a PPARγ révén hatnak a súlygyarapodásra. A vizeletben a ftalát-metabolitok az amerikai lakosság több mint 75%-ában több mint néhány mikrogramm/liter mennyiségben vannak jelen (lásd 2. fejezet) , és egy epidemiológiai vizsgálat összefüggést állapított meg a ftalát-metabolitok és a megnövekedett derékkörfogat között . Nemrégiben kimutatták, hogy a p-hidroxi-benzoesav alkil-észterei (parabének) elősegítik a 3T3-L1 sejtekben az adipociták differenciálódását . Az adipogén hatásfok az alkil lánc lineáris hosszával nőtt, és a PPARγ aktivációhoz kapcsolódott . Egyre valószínűbbnek tűnik, hogy a PPARγ bármely ligandja képes befolyásolni az adipogenezist és az elhízást . Ez felveti a kérdést, hogy vajon az ilyen ligandumok keverékei is képesek lehetnek-e alacsonyabb koncentrációban stimulálni az adipogenezist, mint az egyes ligandumok önmagukban, ahogyan azt már kimutatták az EDC-k ösztrogén hatását az emlőráksejtek növekedésére (lásd a 10. fejezetet).

Az érett adipociták magzati és felnőtt szövetek multipotens stromasejtjeiből (MSC) keletkeznek . Ezek az MSC-k számos különböző sejttípussá tudnak differenciálódni in vitro, beleértve nemcsak a zsírszövetet, hanem a csontot, a porcot és az izmot is; és a vemhes egerek tributiltinnel való expozíciója olyan MSC-ket eredményezett, amelyek inkább adipocitákká differenciálódtak, mint csonttá, és amelyek epigenetikai változásokat mutattak egyes adipogén gének metilációs állapotában . Ez azt mutatja, hogy legalábbis a tributiltin a zsírsejtek toborzását és differenciálódását is megváltoztathatja. Az ilyen változásokra érzékeny időpont a korai életkorban a zsírszövet fejlődése során lenne, ami megmagyarázhatja a magzati vagy a korai posztnatális élet során az elhízás kialakulására vonatkozó érzékenységi ablakokat (lásd a 13. fejezetet).

A PPAR-okon kívül más nukleáris receptorok is befolyásolják a zsírszövet fejlődését . A szteroid hormonok befolyásolhatják a lipidraktározást és a zsírlerakódást. Az ösztrogén hormonpótló terápia védelmet nyújthat a zsírdepók átalakulásának számos, az életkorral és a menopauzával összefüggő változása ellen . Az étrendi szója-fitoösztrogének, mint például a genistein és a daidzein, módosítják az ösztrogénreceptor jelátvitelt és visszafordítják a törzsi zsírfelhalmozódást posztmenopauzában lévő nőknél és petefészek-eltávolított rágcsálómodellekben . A magzati vagy újszülöttkori ösztrogénexpozíció azonban az élet későbbi szakaszában elhízáshoz vezethet. A terhesség vagy szoptatás alatt fitoösztrogénekkel kezelt rágcsálók utódainál a pubertáskorban elhízás alakult ki, különösen a hímeknél. A DES-nek való újszülöttkori expozíció kezdetben csökkent testsúlyhoz vezetett, de felnőttkorban a nőstény egereknél hosszú távú súlygyarapodás következett be, a hím egereknél azonban nem. Ebből következik, hogy az ösztrogén hatású EDC-k az ösztrogén adipogenezisre gyakorolt hatását utánozhatják. Míg egyes EDC-k közvetlenül a sejtreceptorokon keresztül hathatnak, más EDC-k kevésbé közvetlenül, az ösztrogénszintézis serkentésével. A zsírszövetről ismert, hogy az ösztrogénszintézis egyik helyszíne, és a zsírsejtek citoplazmája tartalmazza az aromatáz citokróm P450 enzimet, amely a tesztoszteront ösztrogénné alakítja át (lásd a 3. fejezetet). Ma már számos EDC-ről ismert, hogy képes befolyásolni az intracelluláris aromatáz aktivitást, és ezért közvetett módon növelheti az ösztrogén intracelluláris szintjét a zsírsejtekben, aminek következtében nemcsak a nők, hanem a férfiak elhízása is nőhet.

Az EDC-hatás másik mechanizmusa az energiabevitel és az energiafelhasználás közötti energiaegyensúly megváltoztatása lehet. Ez az étvágy, a jóllakottság és az étkezési preferenciák megváltoztatásával történhet. Ez a fizikai aktivitás, a nyugalmi anyagcsere, az adaptív termogenezis és a növekedési ráták megváltoztatásán keresztül is bekövetkezhet. Bár kísérleti vizsgálatokban kimutatták, hogy a BPA elhízást idéz elő, és az Egyesült Államokban a vizeletminták több mint 90%-ában jelen van, az emberi szérum BPA szintje és a zsírtömeg közötti összefüggés továbbra sem következetes. Nemrégiben azonban megállapították, hogy a BPA szintje korrelál az emberekben keringő adiponektin, leptin és ghrelin szintjével, ami arra utal, hogy a BPA az éhség és jóllakottság hormonális szabályozásának befolyásolásával is hathat .

.