1755-ben a természettudós Stepan Krasheninnikov megfigyelte az Amanita muscaria gomba hatását a szibériai orosz katonákon, akik először fogyasztották el. A férfiak azt állították, hogy egy láthatatlan erő ragadta meg őket, és alávetették magukat a gomba különös és gyakran erőszakos parancsainak. Egy szolga megfojtotta a gazdáját. Egy katona térdre kényszerült, és megvallotta bűneit Isten előtt. Kraszenyinnyikov tolmácsa megivott egy kis gombapálinkát, és “olyan őrjöngésbe esett, hogy felhasította a hasát, a mukhomor, a gomba parancsára…”. Egy katona, aki megette ezt a mukhomort, úgy találta, hogy egy bizonyos adag csökkentette a fáradtságát menetelés közben, de miután többet evett a gombából, “megragadta a heréit és meghalt.”

 Comparing the behavior of Krasheninnikov's soldiers with a few recent case reports on the well-known GABA modulator Ambien (zolpidem tartrate) will reveal striking similarities. A 2010 article entitled "Command Hallucinations with Self-Stabbing Associated with Zolpidem Overdose" may be an apposite place to begin.

Krasheninnikov beszámolója úgy tűnik, hogy leírja a drog-naiv felhasználók reakcióját, amelyet a GABAerg deliránsokra kaphatnak, amelyek egy olyan neurotranszmitterre hatnak, amely csökkenti az agy neuronjainak körülbelül felében az izgató impulzusok továbbítását. Az általa leírt szokatlan szokásokról szóló, évszázadokon át tartó lelkes tudósítások a Sztálin alatt megkezdett és a KGB által folytatott kiirtási kampányban csúcsosodtak ki, amely állítólag 1980-ra teljesen kiirtotta a hagyományos A. muscaria-használatot. Miközben az ügynökök szisztematikusan pusztították a látszólag antikommunista szibériai gombahagyományokat egy sor gyilkossággal, amelyek során a beszámolók szerint a sámánokat helikopterről dobták le, befagyott tavakba dobták vagy egyszerűen lelőtték, és a dobjukat trófeaként tartották meg, a biokémikusok nemzetközileg felismerték a muscimol, egy pszichoaktív alkaloid, amelyet az A. muscaria, amely ahelyett, hogy megváltoztatná az endogén GABA aktivitását, valójában helyettesíti azt az agyban.

A Povl Krogsgaard-Larsen gyógyszerkémikus és GABA-szakértő vezette dán kutatócsoport több tucat muscimol-származék szintézisébe és publikálásába kezdett. Egy 1977-ben létrehozott molekula kiemelkedett: egy olyan származék, amely magához a muszimolhoz hasonlóan a GABAA-receptor közvetlen agonistájaként viselkedett, és szájon át bevehető volt. Ráadásul kevésbé volt mérgező, mint a muszimol. Ez a vegyület gaboxadol néven vált ismertté.

Viszonylag nemrég még az önkísérletezés volt a gyógyszerkutatás fontos eleme, így amikor Krogsgaard-Larsen felismerte a gaboxadol egyediségét, növekvő dózisokban fogyasztotta a szert, hogy jellemezze annak minőségi hatásait. “Folyamatosan vérmintákat vettünk” – mesélte nekem. “Általában félek a vértől, és nem szeretem a tűk fájdalmát, de ezúttal nem féltem, és egyáltalán nem volt fájdalom. 10 mg-nál az általános érzés, amit a járás közben éreztem, olyan volt, mintha két-három sört vettem volna be – nagyon kellemes érzés volt.” Krogsgaard-Larsen szabadalmat jelentett be a gaboxadolra, és átruházta azt a Lundbeck gyógyszeripari vállalatra. Ezután következett a humán tesztelés hulláma.

Mivel a gaboxadol egy olyan gomba hatóanyagának vizsgálatából származott, amelyről legalább a tizenhetedik század óta ismert, hogy hallucinogén delíriumot idéz elő – olyan mély delíriumot, hogy sok szibériai speciális fatálakat használt, hogy ellopja és megmentse azok vizeletét, akik épp az imént fogyasztották -, a szokatlan “mellékhatásoknak” előre láthatónak kellett volna lenniük. A gaboxadol azonban már a kezdetektől fogva identitásválságban szenvedett. Ahogy az új gyógyszerek tesztelése során gyakran előfordul, az első kísérleti populáció mentálisan beteg volt. Tizennyolc tardív diszkinéziában – az antipszichotikus gyógyszereket hosszú távon használókat sújtó mozgászavarban – szenvedő betegnek adtak napi adagokat 10 mg-tól az erősen deliriogén 120 mg-ig. Az ismétlődő mozgásaikban nem volt változás, de voltak mellékhatások: nyugtatás, zavartság és szédülés. Az egyik skizofrén férfi “három órán keresztül zavarodott állapotban maradt, amit az epizód amnéziája követett”. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a dózisok túl alacsonyak lehettek a kívánt antihiperkinetikus hatás eléréséhez, ami arra utal, hogy a gaboxadol talán jobban működne szorongásoldóként.

Ezután tizennégy előrehaladott stádiumú rákos beteg vett részt a gaboxadolt mint nem narkotikus, nem addiktív fájdalomcsillapítót tesztelő vizsgálatban. Az intramuszkuláris gaboxadol-injekciók hatásosnak bizonyultak a rosszindulatú rákos fájdalom ellen anélkül, hogy légzési problémákat okoztak volna, amelyek a legtöbb ópiát okozta haláleset hátterében állnak. A betegek eufóriáról, olyan érzésről számoltak be, mintha “néhány sörrel többet ittak volna”, és “”zárt” érzésről a fejben”. Ketten olyan erősnek találták a gaboxadol hipnotikus hatását, hogy teljesen elvesztették az eszméletüket.

A sikertelen tardive-diszkinézia vizsgálat által sugallt nyomvonalat követve a Johns Hopkins klinikusai nyolc generalizált szorongásos zavarban szenvedő betegnél tesztelték a gaboxadolt. Bár a gyógyszer bizonyos fokig enyhítette a tüneteiket (bár nem lényegesen jobban, mint a placebo), a betegek ismét mellékhatásokról beszéltek. A nyolcból öten a valóságtól való elrugaszkodottság érzéséről számoltak be; az egyikük “álomszerű illúziókról számolt be, amelyek hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket korábban magas láz alatt tapasztalt”. Emellett szédülés, deperszonalizáció és természetesen álmosság érzése is előfordult. Nem világos, hogy a gaboxadol valóban nem volt-e hatékony, vagy egyszerűen csak összezavarta a Valium szelíd, nem hallucináló elalvásához szokott szorongó betegeket; az viszont világos, hogy a gyógyszer még nem találta meg a helyét.

A leggyakrabban előforduló GABAerg szerek többsége – Válium, Ambien, Xanax, alkohol – a GABAA-receptoron fejtik ki hatásukat, ezáltal növelve az emberi agyban már természetes úton keringő GABA hatékonyságát; de mind a muscimol, mind a gaboxadol az endogén GABA-koncentrációtól függetlenül fejti ki hatását, a neuronban a natív GABA-t helyettesítve. Krogsgaard-Larsen szerint ezért a gaboxadol életképes kezelés lehet a Huntington-kórban, amelyben a lecsökkent GABA-termelés és a csökkent kötőhelyek korlátozzák a hagyományos gyógyszerek hatékonyságát. A gaboxadol azonban még a 120 mg-os, nemkívánatosan magas dózisban sem tudta csökkenteni a betegségre jellemző akaratlan mozgásokat. Egy beteg hallucinációkról számolt be az elalvás előtti pillanatokban, és mind az öt résztvevő álmosságot és disszociációt tapasztalt. Voltak további vizsgálatok, amelyekben a gaboxadolt epilepszia, mánia és spaszticitás beavatkozásaként alkalmazták, és mindegyiket ugyanazok a vegyes vagy negatív eredmények jellemezték a célbetegségre és az elkerülhetetlen alvási vágyra vonatkozóan.

Krogsgaard-Larsen a Neuropharmacology című folyóiratban közzétett egy áttekintést, amelyben megvédte a gaboxadolban rejlő lehetőségeket a 80-as évek elejének ismételt klinikai kudarcaival szemben, több humán kísérletet követelt, és a jelentett mellékhatásokat alig többként utasította el, mint egy új gyógyszer fiatalkori indiszkrécióit – minden bizonnyal semmi olyat, amit egy bélsárvédő bevonat ne tudna orvosolni. Sehol sem vetette fel, hogy a mellékhatások éppen azok a tulajdonságok lehetnek, amelyek a gaboxadol mint gyógyszer potenciálját meghatározzák. Így a gyógyszert a polcra tették. Egyetlen sikertelen kísérletet leszámítva, amelyben példátlanul magas, 160 mg-os dózist alkalmaztak Alzheimer-kóros betegeken, a gaboxadol a következő évtizedben a rágcsálók és az alkalmi grivet majmok GABAA-receptorain táncolt, de az ember nagy, alvászavarral küzdő agyát elhanyagolta.

Majd 1996-ban Marike Lancel, a müncheni Max Planck Pszichiátriai Intézet szomnológusa megtalálta a kapcsolatot, amely elődeit elkerülte. Egy patkányokon végzett kísérletben megállapította, hogy a gaboxadol nemcsak hatékonyan idézte elő az alvást, hanem megőrizte az alvás természetes felépítését is. A hagyományos benzodiazepin hipnotikumok (mint például a fent említett Válium és Xanax) elnyomják a REM-ciklust, de a gaboxadol zavartalanul hagyja a REM-et, miközben meghosszabbítja a lassú hullámú alvás időtartamát, a nem-REM alvás álomszerű szakaszát, amelyet fontosnak tartanak a memória megszilárdítása és a kipihentség érzése szempontjából. A gyógyszert újra bevezették a klinikai vizsgálatokba, és kivételesen jól teljesített az embereken végzett tesztekben, az iparági standardhoz, az Ambienhez hasonló hatékonyságot mutatott, anélkül, hogy az Ambien abbahagyása után jellemzően fellépő álmatlanságot okozna. Rágcsálókon a gaboxadol ismételten adható volt tolerancia kialakulása nélkül, és nem lépett szinergikus kölcsönhatásba az alkohollal, mint gyakorlatilag az összes többi hipnotikum. Mivel a lassú hullámú alvás átlagos időtartama az életkor előrehaladtával csökken, a gyógyszer különösen hatásosnak bizonyult az időseknél. A Merck 270 millió dollárt ajánlott a Lundbecknek a gaboxadol egyesült államokbeli értékesítési jogaiért, és azt jósolta, hogy a gyógyszer 2009-ig 350 millió dolláros nyereséget fog hozni. A klinikai és a Big Pharma érdeklődésének e lázában, amikor a cikkek elárasztották az olyan tudományos folyóiratok oldalait, mint a SLEEP, hallottam a gaboxadolról, és úgy döntöttem, ki kell próbálnom.

2007-re a gaboxadol belépett a 3. fázisú klinikai vizsgálatokba, és a Lundbeck Pennsylvaniában létrehozott egy irodát, hogy felügyelje a gyógyszer amerikai értékesítését, amelytől azt remélték, hogy a Sanofi Ambien által az előző évben elért 1,5 milliárd dolláros forgalom egy részét lenyúlja. Aztán újra megtörtént: A Lundbeck bejelentette, hogy a fejlesztést leállítja, egy olyan vizsgálat eredményeire hivatkozva (amelynek részleteit soha nem hozták nyilvánosságra), amelynek során olyan drogfogyasztókat vizsgáltak, akik nagy dózisban hallucinációkat és más pszichiátriai mellékhatásokat tapasztaltak. A Merck képviselői eközben a hatékonyság hiányára hivatkoztak. Meg kell jegyezni, hogy ez a gyógyszeripar számára a nagy alvási aggodalom időszaka volt. A médiát 2006-tól kezdve elárasztották az Ambien okozta delíriumról szóló bizarr beszámolók: Patrick Kennedy a szomnambulizmusban összetört Mustang kabriójában ébredt; az emberek üres ételtartályokat találtak az ágyukban, az éjszakai falásrohamok fékezhetetlen bizonyítékaként; egy ausztrál nő ecsettel a kezében arra ébredt, hogy újrafestette a bejárati ajtaját; és egy tinédzser állítólag ellopta az anyja hitelkártyáját, hogy négy alpakát vásároljon, amit nem engedhetett meg magának, és nem is gondozott. Tiger Woods szeretője, Rachel Uchitel azt mondta, hogy a férfi kihasználta a gyógyszert gátlástalanító, afrodiziákum tulajdonságai miatt, büszkén kijelentve: “Őrült Ambien-szexünk van.”

Talán a Merck látnokai hasonló sorsot jósoltak a gaboxadolnak. A Vioxx nevű ízületi gyulladás elleni gyógyszer kardiotoxicitása 2004-ben a fen-phen óta a legnagyobb gyógyszeripari visszahívást eredményezte, és a cégnek milliárdos kártérítési összegekbe került; a Merck hirtelen, érthető módon, kevésbé volt hajlandó versenyezni a generikus Ambiennel az Amerika hipnotizálásáért folytatott versenyben. A vállalat döntése lehet, hogy álmatlanságban szenvedők millióit fosztotta meg egy biztonságos és nem függőséget okozó kezeléshez való hozzáféréstől, de jobb, ha nem rágódunk az ellentéten. Talán a Merck előrejelzései helyesek voltak; talán megmentettek minket a delíriumos gaboxadolfüggők új generációjától, akik fából készült vizelettartókkal a kezükben szertartásosan újrahasznosítják az élet vizét, miközben a vállalat profitja a lefolyón folyik le (a muszimolhoz hasonlóan a gaboxadol is szinte teljesen változatlan formában ürül ki a vizelettel). Talán az állatbőrbe bújt álmatlanságban szenvedő betegek megrohamozták volna a gyógyszertárakat abban a reményben, hogy rénszarvasokat cserélnek el a receptekért, miközben doboltak, hogy az FDA gyorsítsa fel a gaboxadol generikus készítményének jóváhagyását. Nem, a Merck ezt nem hagyta volna.

Mindezzel azt akarom mondani, hogy a gaboxadol kipróbálásával kapcsolatos reményem úgy morzsolódott össze, mint egy Amanita muscaria a napon. A gaboxadol szintézise nem annyira nehéz, mint inkább fárasztó: Povl Krogsgaard-Larsen eredeti eljárása egy kereskedelmi forgalomban nem kapható prekurzorral kezdődik, és legalább hat szintetikus lépést igényel, mielőtt egy olyan termékhez jutunk, amelynek hozama irtózatosan alacsony – ez az a fajta gyógyszer, amelyet iparilag és sok optimalizálással kell előállítani ahhoz, hogy gazdaságilag megvalósítható legyen. Ezzel szemben az Ambien egylépéses, egycsöves reakcióban, 72 százalékos hozammal előállítható. A gyakorlati elérhetetlenség és a csodás klinikai eredmények kombinációja a gaboxadolt szinte mitikus státuszba emelte a gyógyszeripari csővezetékekhez értő álmatlanságban szenvedők és a hipnotikus tudósok körében. A gaboxadol példamutatónak tűnt a gyógyszeripar számára, amely szívesebben ad el minimálisan hatékony, mellékhatásoktól mentes gyógyszereket, mint olyanokat, amelyeknek ugyan van terápiás hatásuk, de a gyártójukat peres ügyek kockázatának teszik ki.

És aztán, minden keresésem ellenére, a gaboxadol végül rám talált: miközben egy kis koppenhágai laboratórium katalógusában kerestem utánpótlást, megtaláltam a gaboxadolt a megdöbbentően alacsony, grammonként húsz dolláros áron, ami jelentős előrelépés a Sigma-Aldrich multinacionális vegyipari beszállító által felszámított 1000 dollárhoz képest. Egy héten belül volt egy zacskóm, amelyben két gramm ragyogó fehér por volt, kiegészítve a molekulaszerkezetét jelző 1H és 13C magmágneses rezonancia spektrumokkal.

Elolvastam és újraolvastam szinte minden közzétett klinikai vizsgálat eredményeit, így nem vesztegettem időt arra, hogy lemérjek egy 20 mg-os adagot, és a számba cseppentsem. Tizenöt percen belül érezni kezdtem a hatását. Nem volt eufória, nem volt pszichedelikus eszmefuttatás, és nem voltak parancsoló hallucinációk (kivéve talán a “Feküdj le és aludj el”). Azon az éjszakán három órával a szokásos hajnali négy órai lefekvési időm előtt elaludtam, és egy mélységesen pihentető, megszakítás nélküli álomban töltött éjszakát élveztem, amely nem is lehetett volna jobb, ha maga Hypnos jött volna, hogy betakarjon a bársonyos ágyába egy barlangban, amelyet erjedő altató gyógynövények zúgó folyói vesznek körül. Ez nem az a fekete, agyrázkódásos kómás alvás volt, amit egyes hipnotikumok nyújtanak; inkább olyan érzés volt, mint az erős fizikai megterheléssel töltött nap után tapasztalt könnyed alvás. Egészséges alvásnak éreztem – igazi alvásnak.

A következő éjszaka 35 mg-ra emeltem az adagot szublingválisan, és ekkor vált nyilvánvalóvá a gaboxadol és a muscimol kapcsolata. Sötét hálószobámban hallottam a dobozos ventilátor motorjából áradó túlvilági zenét, a fehér zaj zümmögése lelassult, elektromos brácsa jellegét öltve, a szoba különböző árnyékai furcsa mozdulatokkal elevenedtek meg, mintha egy pislákoló gyertya vetette volna őket – de mindezek egyike sem bizonyult zavarónak. Ismét mindent elsöprő álomba zuhantam. A következő napokban újra és újra és újra és újra és újra használtam. És amikor abbahagytam a szedését, meglepődve tapasztaltam, hogy valóban nem volt megvonással vagy a szedés abbahagyásával összefüggő álmatlanság. Úgy látszik, a pletykák igazak voltak: a gaboxadol a tökéletes hipnotizáló. Úgy döntöttem, hogy elküldök egy anyagmintát egy toxikológus barátomnak gázkromatográfiás-tömegspektroszkópiai (GC-MS) elemzésre. Amikor az eredmények visszajöttek, nem gaboxadollal egyeztek meg, inkább az iboténsav nevű vegyi anyagot, egy agylélegeztető szert jelezték.

Az életben vannak dolgok, amelyek az önbecsülésed növelésére szolgálhatnak, mint például egy új románc vagy egy kéretlen bók egy idegentől, és vannak dolgok, amelyek nem növelik az önbecsülésedet, mint például ha megtudod, hogy az elmúlt két hétben többször is megmérgezted magad egy nagyhatású agylélegeztető szerrel. Aznap reggel, amikor elolvastam a GC-MS analízis eredményét, nem keltem ki az ágyból, sokáig mozdulatlan maradtam, és arra gondoltam, hogy soha többé nem leszek képes gondolkodni.

 Additionally, ibotenic acid has enjoyed some uses outside the arena of brain lesioning, most notably as an experimental seasoning. The scientist Tsunematsu Takemoto found ibotenic acid possesses the ability to enhance food flavor at a threshold one tenth that of MSG, characterizing the agent as having "mild, subtle, delicate taste and a good body, and the taste is a lingering one." Ibotenic acid's extreme umami intensity produced both vegetable and miso soups that were for 90 percent of tasters preferable to ibotenic acid–free control soups.

Fennállt a lehetősége annak, hogy hipochondria volt feltételezni, hogy visszafordíthatatlan agykárosodást szenvedtem. A muscimolhoz hasonlóan az iboténsav is az A. muscaria gombában jelen lévő alkaloid, azonban a toxikológiai szakirodalomban szereplő számos A. muscaria-mérgezés közül egyik sem utalt tartós kognitív diszfunkcióra, és az iboténsav okozta agyi károsodással kapcsolatos legtöbb tanulmány közvetlen intracerebrális injekciót alkalmazott. Emberek kísérletileg akár 100 mg tiszta iboténsav dózisát is elfogyasztották anélkül, hogy neurológiai utóhatásokat észleltek volna, de mindez nem változtatott azon a tényen, hogy több mint negyven tudományos publikációban szerepelt az “iboténsav” és a “károsodás” szó a címben.

Az emberi elmével kapcsolatban talán az egyik legijesztőbb dolog az, hogy milyen rosszul méri fel saját működését, pontosabban, hogy milyen rosszul észleli saját hiányosságait. A dolgok gyorsan bonyolulttá válnak, ha egy műszer teljesítményét a mérendő műszerrel próbáljuk mérni. 1969-ben egy Herman Van Praag nevű holland pszichiáter kísérletsorozatot végzett depressziós betegeken egy új gyógyszerrel, a 4-klór-amfetaminnal, amelyről megállapította, hogy jelentős terápiás hatást fejtett ki, és kiválóan tolerálható volt; egyetlen beteg sem panaszkodott mellékhatásokra. Bár Praag a 70-es évek közepén abbahagyta ezt a munkát, a 4-klór-amfetamint ma is széles körben használják, de nem antidepresszánsként, hanem idegméregként, amely kísérleti állatokban szelektíven pusztítja a szerotonin-termelő neuronokat. A lényeg az, hogy az emberek nem feltétlenül érzik a változásokat a saját agyukban. Az agy számos rendellenességével párhuzamosan az érzékelésre való képtelenség is jár. Az Alzheimer-kór későbbi szakaszait például sok embernél a betegség teljes tagadása jellemzi.

De én éreztem a hiányosságokat: a munkamemória csökkenését, a koncentráció zavarát, a verbális folyékonyság csökkenését. A metróutakat a metakognícióról és a metakognícióról való gondolkodásról, a Dunning-Kruger-effektusról, az anosognóziáról és az idegbeültetés terén elért előrelépések távoli reményéről szóló gondolatokkal töltöttem mélyen elmerülve. Rendkívül kényelmetlenül éreztem magam a “lézió” szó hallatán, és amikor csak lehetett, kerültem, de akár tetszett, akár nem, a léziók jártak a fejemben. Nem csak az aggodalom gyötört; az aggodalom éjszakánként is ébren tartott, és lassan hozzászoktam, hogy nézzem a napfelkeltét, miközben belsőleg azon vitatkoztam, hogy a szublingválisan beadott iboténsav léziós képességei milyen erősek lehetnek az intracerebrális injekcióval megfigyeltekhez képest.

 Why the original GC–MS analysis produced a spectrum so strongly aligned with the theoretical mass and fragments of ibotenic acid is still unclear. The low thermostability of ibotenic acid and gaboxadol necessitates derivatization of either compound before it can be subjected to the high temperatures of GC–MS, meaning that, paradoxically, even ibotenic acid would not produce the expected spectrum for ibotenic acid.

Az azonban, hogy a minta iboténsav lett volna, nagyon furcsának tűnt: a legtöbb tudományos beszállító az iboténsavat sokkal magasabb áron árulja, mint a gaboxadolt; és régi fáma, hogy az ügyfelek agyának glutamáterg excitotoxinokkal való léziója rosszat tesz az üzletnek. Elkezdtem azon gondolkodni, hogy a gaboxadol vajon úgy viselkedhet-e, mint a szerkezetileg hasonló iboténsav, ha a GC-MS magas sütőhőmérsékletének teszik ki. Visszavittem a mintát a barátom laboratóriumába, és megismételtük a mágneses magrezonancia-elemzést, hogy összehasonlítsuk mind az eladó spektrumával, mind a szabadalmi irodalomban található referenciával. A gaboxadol két fontos szénatomot tartalmaz, amelyek megkülönböztetik szerkezetét az iboténsavétól, és mindkettőhöz két hidrogénatom kapcsolódik, amelyek egyedi jelet eredményeznek, amely az iboténsavban nincs jelen. Amikor megláttam ezeknek a hidrogéneknek a jelét, túlságosan örültem, megtapasztalva a spontán neuroregenerációt, amely lehetővé teszi számomra, hogy olyan dolgokat tegyek, mint például cikkeket írjak a pszichogén agykárosodás szívfájdalmáról.

A Merck 2007-es leállása óta a gaboxadolt sikertelenül próbálták ki az SSRI-alapú antidepresszáns terápia kiegészítéseként, de minden későbbi elemzés tovább erősítette a hipnotikumként való hatékonyságát, különösen az időseknél. Legutóbb a gaboxadol 101 kísérleti alanynak tette lehetővé, hogy elaludjon és elaludjon, miközben folyamatos közúti forgalom zajának volt kitéve. A megmaradt kis mennyiségű gaboxadolomat egy fiolában tartom analitikus referenciaként és a nocebo hatás félelmetes erejének emlékeztetőjeként, és most beérem némi meleg kamillateával, időzített melatoninnal és alkalmanként egy fatál muscimol vizelettel.