La schizophrénie est une maladie chronique dont l’évolution progressive peut être marquée par une résistance au traitement antipsychotique. Cela peut rendre l’accompagnement thérapeutique difficile pour le praticien, avec des résultats partiels et insatisfaisants. Dans la littérature, le traitement par olanzapine à forte dose (> 20 mg/jour) semble être une bonne alternative à la clozapine, le traitement de référence de la schizophrénie résistante au traitement. Dans la présente étude prospective observationnelle, nous avons étudié les profils cliniques et biologiques de patients traités par des doses d’olanzapine allant jusqu’à 100 mg/jour. Au total, 50 patients ont été évalués cliniquement et biologiquement. Nous avons trouvé une relation linéaire entre la dose orale et la concentration sérique (r de Pearson = 0,83, p < 0,001) avec des effets du tabac (p < 0,05) et de la consommation de café et de thé (p < 0,01). La tolérance semblait être bonne quelle que soit la dose. Aucun lien n’a été trouvé entre la concentration et l’efficacité. Malgré une évaluation non exhaustive des paramètres pharmacocinétiques, notamment des données pharmacogénétiques (par exemple, le génotypage du cytochrome P450-1A2 ou de la glycoprotéine P Abcb1a), les aspects pharmacocinétiques ne peuvent à eux seuls expliquer pourquoi la maladie peut parfois être résistante à 20 mg d’olanzapine mais répondre à des doses plus élevées. Une étude d’imagerie nucléaire explorant l’occupation du cerveau par de fortes doses d’olanzapine, couplée à l’évaluation pharmacocinétique susmentionnée, pourrait s’avérer un paradigme expérimental pertinent pour étudier les mécanismes physiopathologiques de la schizophrénie résistante.