Le syndrome de KBG (Orpha 2332 ; MIM 148050) a été décrit pour la première fois en 1975 par Herrmann et al. comme un nouveau « syndrome de malformation/retardement » dans trois familles. Ces familles présentaient des retards de développement, une petite taille, des caractéristiques dysmorphiques et une macrodontie. L’affection a été baptisée syndrome KBG, d’après les initiales des noms de famille des trois familles d’origine. Bien qu’il ait été décrit à l’origine comme une affection autosomique dominante, des rapports ultérieurs ont montré que les hommes étaient beaucoup plus gravement touchés que les femmes ; par conséquent, pendant de nombreuses années, une transmission liée au chromosome X est restée possible. Les familles suivantes ont confirmé l’hérédité autosomique dominante, ce qui a été confirmé par la mise en évidence de variants ANKRD11 chez les personnes touchées. On ne sait toujours pas pourquoi les femmes sont moins sévèrement touchées.

Epidémiologie

Plus de 100 cas de syndrome de KBG ont été rapportés . Le syndrome de KBG était initialement considéré comme assez rare, cependant il est probablement sous-diagnostiqué en raison de ses caractéristiques légères . Les caractéristiques sont généralement présentes à la naissance mais peuvent être difficiles à reconnaître jusqu’à ce que des retards de développement soient apparents, ou que les dents permanentes fassent leur apparition. De plus, il est probable que ce syndrome soit moins fréquemment diagnostiqué car les caractéristiques ne sont pas graves et sont assez courantes parmi d’autres troubles. Le syndrome est pan-ethnique.

Constatations cliniques et histoire naturelle

Le résumé suivant montre les constatations typiques du syndrome de KBG:

Constatations craniofaciales (60-80% des individus rapportés) : Visage triangulaire, brachycéphalie, synophrys et hypertélorisme. Une arête nasale haute proéminente, des narines antéversées, un long philtrum et une lèvre supérieure mince sont également fréquents (Fig. 1).

Les résultats dentaires (85% des individus rapportés) : La macrodontie, en particulier des incisives centrales maxillaires permanentes, est une constatation principale et est présente chez la plupart des individus affectés, mais pas tous . Elle est généralement définie comme étant supérieure ou égale à 10 mm chez les hommes et à 9,7 mm chez les femmes. On peut également observer des dents fendues, des incisives en forme de pelle, une hypoplasie de l’émail, une oligodontie, des puits dentaires et des mamelons surnuméraires (protubérances arrondies présentes sur le bord tranchant d’une incisive) (Fig. 2).

Constatations squelettiques (75% des individus signalés) : Les anomalies squelettiques sont fréquentes et variables chez les individus atteints. Les plus fréquentes sont les anomalies costo-vertébrales . Une petite taille (inférieure à -1 SD) est également observée chez plus de la moitié des patients atteints du syndrome de KBG . Un retard de l’âge osseux est également constaté. Une grande fontanelle antérieure à fermeture retardée peut également être observée. D’autres anomalies peuvent inclure des côtes anormales, une brachydactylie, une clinodactylie, une cyphose, une scoliose, une dysplasie de la hanche, des anomalies du sternum et des os vermiformes dans le crâne (Fig. 3). (Fig. 3).

Découvertes neurologiques

Compétences intellectuelles dans l’enfance (93% des individus signalés ont eu des retards de développement) : Les capacités cognitives peuvent être très variables selon les individus. La plupart des patients présentent un certain degré de retard de développement, notamment au niveau du langage. Aucun cas de régression n’a été signalé. L’âge moyen de la marche était de 21 mois. L’âge moyen pour les premiers mots était de 36 mois. Certains enfants fréquentent des classes ordinaires, tandis que d’autres ont besoin d’un enseignement spécialisé.

Capacités intellectuelles à l’âge adulte : Il n’est pas rare que le QI verbal dépasse le QI de performance. Les niveaux de handicap peuvent aller de légers troubles d’apprentissage, surtout chez les femmes, à une déficience intellectuelle modérée, surtout chez les hommes . Il semble rare que les personnes handicapées terminent leurs études secondaires sans aide supplémentaire ; cependant, certains adultes déclarés ont terminé une école professionnelle. Plus de la moitié d’entre eux avaient un emploi et étaient autonomes.

Crises d’épilepsie (jusqu’à 50 % des individus signalés) : Des anomalies de l’EEG, avec ou sans crises d’épilepsie ont été signalées chez les patients. L’âge d’apparition peut aller de la petite enfance à l’adolescence. Le type d’épilepsie n’est pas spécifique, bien que les crises tonico-cloniques soient les plus fréquentes. Le traitement par des médicaments antiépileptiques s’est avéré efficace dans la majorité des cas. De nombreux patients présentent une rémission des symptômes après l’adolescence .

Malformations cérébrales : Certaines anomalies cérébrales ont été signalées, bien qu’elles soient variables et ne font pas partie des critères de diagnostic suggérés. Ces anomalies comprennent l’hypoplasie du vermis cérébelleux, l’hypertrophie du cysterna magna, la malformation de Chiari I, la méningomyélocèle et l’hétérotopie nodulaire périventriculaire. La fréquence des anomalies cérébrales n’a pas été établie dans de grandes cohortes.

Psychiatrique (50-70% des individus signalés) : Les problèmes de comportement sont fréquents chez les patients atteints du syndrome de KBG, bien qu’ils puissent être variables. Les problèmes les plus légers peuvent inclure une mauvaise concentration et des mouvements agités. Les problèmes plus graves peuvent inclure des obsessions et une détérioration du comportement lorsque les routines sont modifiées. L’anxiété et la timidité ne sont pas rares, de même que les rapports faisant état de difficultés à comprendre les situations sociales. . Alors que les problèmes de comportement sont fréquents chez ces personnes, les troubles du spectre autistique ont été signalés à des fréquences variables, ce qui suggère un biais de vérification .

Audition (25-31% des personnes signalées ont eu une perte d’audition) : Il a été démontré que les otites moyennes récurrentes provoquent une perte auditive chez certains patients atteints de KBG. Tous les types de perte auditive, conductive, mixte et neurosensorielle, ont été rapportés en association avec la maladie, la perte conductive étant la plus fréquente. D’autres problèmes otolaryngoliques, tels qu’une fente palatine molle, une luette bifide et une insuffisance vélopharyngée ont été rapportés .

Constatations gastro-intestinales : Des difficultés d’alimentation, un reflux gastro-œsophagien et une constipation ont tous été signalés chez les patients atteints du syndrome de KBG .

Autres constatations : Des testicules non descendus ont été signalés chez 25 à 35 % des mâles. Diverses observations oculaires ont été rapportées avec le syndrome de KBG. Bien qu’elles ne soient pas fréquentes, elles comprennent le strabisme, la cataracte bilatérale congénitale, la myopie élevée et la mégalocornée. Une puberté avancée, nécessitant parfois un traitement, a été signalée chez certains individus. Des malformations cardiaques ont été signalées chez environ 10 à 26 % des individus, notamment des malformations de la cloison interauriculaire (CIA) et des malformations de la cloison ventriculaire (CV). Une hypertrichose a également été signalée .

Diagnostic du syndrome de KBG

Un diagnostic clinique du syndrome de KBG doit être suspecté chez un individu présentant deux ou plusieurs des constatations mises en évidence par un astérisque OU une constatation mise en évidence par un astérisque avec au moins deux autres constatations :

• ▪ *Macrodontie des incisives centrales supérieures permanentes

• ▪ *Développement retardé ou déficience intellectuelle légère/modérée ou difficulté d’apprentissage associée à des problèmes de comportement

• ▪ *Aspect facial caractéristique

• ▪ *Taille courte post-natal

• ▪ *Parenté au 1er degré avec le syndrome de KBG

• ▪ Surdité de transmission due à des otites moyennes récurrentes

• ▪ Anomalies palatines

• ▪ Résultats capillaires (ex. ligne de cheveux basse, cheveux grossiers)

• ▪ Retard de l’âge osseux (>2SD en dessous de la moyenne)

• ▪ Large fontanelle antérieure avec retard de fermeture fermeture

• ▪ Constatations sur la main

• ▪ Anomalies costo-vertébrales

• ▪ Scoliose

• ▪ Anomalies de l’EEG avec ou sans crises d’épilepsie

• ▪ Difficultés d’alimentation

• ▪ Cryptorchidie chez les mâles

Un variant d’ADN pathogène ou probablement pathogène impliquant le gène ANKRD11 confirme le diagnostic. L’absence d’une mutation de l’ANKRD11 n’exclut pas le diagnostic du syndrome de KBG.

Etiologie

Les variants nucléotidiques simples et les petits indels au sein de l’ANKRD11 représentent environ 83 % des variants pathogènes et les variants de nombre de copies plus importants (principalement des délétions) impliquant l’ANKRD11 détectables par biopuce chromosomique représentent environ 17 % .

Il n’existe actuellement aucune corrélation définitive entre génotype et phénotype. Des données préliminaires suggèrent que les personnes présentant une microdélétion impliquant uniquement ANKRD11 ont tendance à présenter moins d’atteintes neurologiques que les porteurs de mutations intragéniques . Les personnes présentant une délétion plus importante, englobant ANKRD11 et d’autres gènes voisins, semblent présenter un risque accru d’anomalies neurocomportementales. On a également constaté que les individus présentant des microdélétions ont une incidence plus élevée de malformations cardiaques congénitales, d’astigmatisme et de thrombocytopénie que ceux qui présentent des mutations intragéniques.

On pense que le syndrome est entièrement pénétrant avec une expressivité variable. Les hommes ont tendance à être plus sévèrement affectés que les femmes pour des raisons inconnues . La variabilité intrafamiliale est fréquemment signalée .

Diagnostic différentiel

Bien que de nombreuses caractéristiques soient présentes dès la naissance, il peut être difficile à diagnostiquer en raison des caractéristiques légères ou vagues qui se chevauchent avec d’autres syndromes . Le syndrome de Cornelia de Lange (CdLS) léger présente de nombreuses caractéristiques similaires, notamment les traits du visage, le retard de développement, le retard de croissance, la perte d’audition et la cryptorchidie. Cependant, les personnes atteintes du syndrome de Cornelia de Lange ont tendance à avoir un périmètre crânien plus petit et une déficience intellectuelle plus importante. Le syndrome de Russell Silver (RSS) présente également des chevauchements avec le syndrome de KBG, car il présente des caractéristiques faciales similaires, un retard de développement, un retard de croissance et une cryptorchidie. Cependant, les personnes atteintes du RSS présentent généralement un retard de croissance prénatal et une asymétrie des membres. Le syndrome d’Aarskog présente des caractéristiques similaires au syndrome de KBG, notamment une petite taille, des traits faciaux, une macrodontie, une brachydactylie, des anomalies vertébrales et une cryptorchidie. Cependant, ces individus ont typiquement un QI normal et un scrotum en forme de châle caractéristique.

Caractérisation moléculaire de l’ANKRD11

Des variants intragéniques et des microdélétions incluant l’ANKRD11 ont été signalés pour entraîner le syndrome de KBG . Soixante-dix-neuf des 86 variants d’ANKRD11 précédemment signalés chez des patients atteints du syndrome de KBG sont tronquants et la majorité d’entre eux se regroupent au niveau du neuvième exon (NM_013275.5), seule une poignée de mutations récurrentes ayant été signalées à ce jour (figure 4, fichier supplémentaire 1 : tableau S1). Seuls quatre variants faux-sens d’ANKRD11 ont été signalés comme étant à l’origine du syndrome de KBG (Fig. 4, Fichier complémentaire 1 : Tableau S1). Cependant, le phénotype était soit léger, soit absent chez certains hétérozygotes présentant des variants faux-sens ; les variants faux-sens doivent être interprétés avec prudence. Pour confirmer la causalité des variants faux-sens rares, il faut que plusieurs personnes affectées non apparentées présentent le même variant ou que les variants s’associent au phénotype dans les cas familiaux. Un variant faux-sens de novo chez une personne présentant une forte suspicion clinique étaye le diagnostic. La prévalence des variants tronquants indique que l’haplo-insuffisance est la cause sous-jacente de la maladie. Ce mécanisme est étayé par des rapports de microdélétion entraînant la perte complète de la région codante d’ANKRD11 . Cependant, un mécanisme d’action dominant-négatif peut supplanter l’haplo-insuffisance chez les patients porteurs d’une variante qui laisse l’extrémité N-terminale de la protéine intacte .

ANKRD11 est situé sur le bras long du chromosome 16 et code pour la protéine Ankyrin repeat domain-containing protein 11. L’ANKRD11 contient quatre domaines : un domaine répété d’ankyrine, un domaine d’activation de transcription et deux domaines de répression de transcription (Fig.4). Des rapports précédents montrent que l’ANKRD11 se localise principalement dans le noyau. ANKRD11 interagit directement avec la protéine suppresseur de tumeur TP53, et il a été démontré que son abondance fluctue au cours de la progression du cycle cellulaire. Il agit également comme un corégulateur. ANKRD11 interagit avec les coactivateurs p160 et plusieurs corépresseurs HDAC, ce qui entraîne l’inhibition de l’activation transcriptionnelle dépendante du ligand. Plus récemment, il a été démontré que l’ANKRD11 régule le développement neuronal en dirigeant l’acétylation des histones et l’expression des gènes .

Modèle murin

L’orthologue murin Ankrd11 présente une identité de 79% au niveau des acides aminés avec l’ANKRD11 humain. Un crible de mutagenèse induit chimiquement (N-éthyl-N-nitrosourea ; ENU) a généré l’allèle Ankrd11Yod/+, une mutation faux-sens au niveau d’un résidu hautement conservé (E2502K) . La souris Ankrd11Yod/+ ou Yoda a été signalée avant l’identification des mutations ANKRD11 dans le syndrome de KBG. Les souris Yoda présentent des anomalies crânio-faciales, notamment des os nasaux déformés, des museaux raccourcis et des crânes plus larges, qui sont similaires aux anomalies crânio-faciales observées dans le syndrome de KBG. Les souris Yoda présentent également des perturbations neuroanatomiques telles que des neurones mal placés autour des ventricules latéraux et des anomalies comportementales qui sont similaires à celles observées chez les humains atteints du syndrome de KBG.

Gestion clinique

Il n’y a pas de directives officielles de gestion publiées pour le syndrome de KBG. Après le diagnostic initial, les éléments suivants ont été suggérés :

• Cardiologie : orientation vers la cardiologie pour échocardiogramme

• Otolaryngologie : évaluation palatine et tests auditifs réguliers

  • ○ si l’otite moyenne est récurrente, l’ORL doit envisager la pose de tubes de tympanostomie

• Ophtalmologie : évaluation de la myopie, du strabisme et d’autres anomalies oculaires

• Dentisterie : évaluation de la macrodontie, de l’oligodontie et de l’hypoplasie de l’émail

• Neurologie : évaluer pour un EEG anormal ou des crises d’épilepsie

  • ○ les crises d’épilepsie répondent typiquement au traitement avec des médicaments

• Endocrinologie : des preuves émergentes suggèrent que l’hormone de croissance peut être efficace pour traiter la petite taille. Orientation vers l’endocrinologie si des problèmes pubertaires sont présents

• Urologie : évaluer la présence de testicules non descendus

• Nutrition : des diététiciens doivent être consultés si des problèmes d’alimentation sont présents

• Thérapies : pour le retard de développement et les problèmes de comportement. Interventions à l’école si des troubles de l’apprentissage sont présents.

Prognostic

Cognitif : Le syndrome de KBG peut être assez variable en ce qui concerne les capacités cognitives des personnes atteintes. Aucun cas de régression n’a été signalé. La plupart des enfants auront besoin d’un soutien au sein de la classe, certains nécessitant un enseignement spécialisé. . Il est rare que les personnes atteintes du syndrome de KBG terminent leurs études secondaires sans aide supplémentaire, mais certains adultes ont terminé une école professionnelle. Plus de la moitié ont un emploi et sont autonomes. Certaines étaient capables de vivre de manière totalement indépendante, tandis que d’autres avaient besoin d’une certaine assistance pour les tâches domestiques, comme les finances. Certaines femmes affectées ont eu des enfants et les ont élevés avec l’aide supplémentaire d’un conjoint ou d’autres membres de la famille .

Crises : De nombreux patients présentent une rémission des symptômes après l’adolescence .

Croissance : La petite taille est fréquente, bien que des preuves émergentes suggèrent que l’hormone de croissance peut être efficace pour traiter la petite taille .

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