Infections staphylococciques
Staphylococcus aureus et Staphylococcus epidermidis sont des pathogènes naturels présents sur la peau et sont donc la cause la plus fréquente d’infections chez les populations de brûlés. Ces microbes produisent généralement des pénicillinases qui brisent le cycle β-lactame de la pénicilline et rendent les pencillines naturelles inefficaces contre ces bactéries.
Ces types d’infections étaient traités par des pénicillines résistantes à la pénicilline que l’on qualifiait de » sensibles à la méthicilline « . Ces antibiotiques comprenaient les antibiotiques parentéraux, nafcilline, méthicilline et oxacilline, et les antibiotiques oraux, cloxacilline, dicloxacilline, nafcilline et oxacilline. Les pénicillines résistantes à la pénicilline ont un mécanisme d’action similaire à celui des autres pénicillines. Elles interfèrent avec la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne pendant la multiplication active en se liant à une ou plusieurs des protéines de liaison à la pénicilline. Elles inhibent l’étape finale de transpeptidation de la synthèse du peptidoglycane, entraînant la mort de la paroi cellulaire et une activité bactéricide résultante contre les bactéries sensibles. Cependant, le schéma de résistance des bactéries staphylococciques est devenu tel que ces pénicillines résistantes aux pénicillinases ne sont plus très efficaces contre ces organismes. En 2005, seuls 31 % des isolats de S. aureus provenant de plaies de brûlures au Shriners Burns Hospital, Galveston, Texas (SBH-G) étaient sensibles à l’oxacilline et aucun des isolats de S. epidermidis et S. haemolyticus n’était sensible à l’oxacilline. Les infections staphylococciques résistantes aux pénicillines sont appelées SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline) ou MRSE (Staphylococcus epidermidis résistant à la méthicilline).
La vancomycine seule ou associée à d’autres anti-infectieux a généralement été considérée comme le traitement de choix des infections causées par des staphylocoques résistants à la méthicilline. En 2005, 100% de tous les isolats de staphylocoques étaient sensibles à la vancomycine au SBH-G. La vancomycine est bactéricide et semble se lier à la paroi cellulaire bactérienne en bloquant la polymérisation des glycopeptides. Cet effet, qui se produit à un site différent de celui affecté par les pénicillines, produit une inhibition immédiate de la synthèse de la paroi cellulaire et des dommages secondaires à la membrane cytoplasmique72. Cependant, la vancomycine est un antimicrobien dépendant du temps qui nécessite que le niveau sérique de ce médicament reste en permanence au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) afin de fournir une activité bactéricide adéquate.
Le patient brûlé hypermétabolique présente un taux de filtration glomérulaire accru et une excrétion accrue du médicament éliminé par voie rénale, la vancomycine. En raison de la grande variabilité interpatient de l’élimination de la vancomycine chez un patient brûlé, la posologie doit être individualisée afin de fournir une concentration sérique optimale en fonction du temps. Les niveaux de pic et de creux efficaces sont dérivés de la CMI pour un organisme bactérien particulier. Le pic thérapeutique est approximativement équivalent à 5-8 fois la CMI et la concentration minimale est équivalente à 1-2 fois la CMI. La fourchette thérapeutique la plus souvent citée pour le suivi de la vancomycine correspond à des niveaux de pic de 30-40 μg/mL et des niveaux de creux de 5-10 μg/mL. Étant donné que la vancomycine est un antibiotique indépendant de la concentration, ou dépendant du temps, et que des problèmes pratiques sont associés à la détermination d’une concentration sérique maximale précise avec cet antibiotique à compartiments multiples, la plupart des cliniciens ont abandonné la pratique courante de la détermination des concentrations sériques maximales.
La valeur globale de l’ASC/MIC peut être le paramètre pharmacodynamique qui présente la meilleure corrélation avec une issue favorable associée à l’utilisation de la vancomycine, L’exposition prolongée à des niveaux sériques proches de la CMI sont associés à l’émergence de la résistance ; il est donc important de maintenir des concentrations sériques adéquates chez les patients dont la clairance de la créatinine est rapide ou change rapidement, comme les patients brûlés. Il existe également certains compartiments corporels dans lesquels la pénétration est faible, comme les poumons et le SNC. Il semblerait également prudent d’éviter que les concentrations soient sous-optimales chez les patients atteints de pneumonie ou de méningite, ainsi que chez les patients sous dialyse pour insuffisance rénale. L’American Thoracic Society a récemment publié des lignes directrices pour les pneumonies acquises à l’hôpital, associées aux ventilateurs et associées aux soins. Ces directives recommandent des concentrations minimales de vancomycine de 15 à 20 μg/mL pour le traitement de la pneumonie à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline.74 Ces concentrations plus élevées peuvent être nécessaires pour les infections séquestrées ou dans les situations où la pénétration de la vancomycine a été documentée comme étant faible. Certains cliniciens recommandent que ces concentrations plus élevées de vancomycine soient également nécessaires dans le traitement des infections staphylococciques. Des tests récents ont montré un « glissement des CMI de la vancomycine » qui pourrait nécessiter des concentrations sériques plus élevées de vancomycine pour éradiquer ces micro-organismes dans les infections de plaies brûlées.74
La vancomycine est dérivée de la bactérie Streptomyces orientalis et était autrefois appelée « boue du Mississippi » en raison de la couleur brune du produit non purifié. On pense que ces impuretés protéiques sont à l’origine de l’ototoxicité et de la néphrotoxicité observées avec les premiers produits dans les années 1950. Cependant, lorsque des préparations plus récentes et plus pures ont été testées à nouveau dans les années 1970, elles n’ont produit aucune ototoxicité et peu de néphrotoxicité dans les modèles animaux, à moins d’être administrées en combinaison avec des aminoglycosides74. Dans l’une des plus grandes enquêtes menées à ce jour, Pestotnik et al. ont rapporté que l’incidence de la néphrotoxicité chez 1 750 patients était de 1,4 %.74 Cependant, chez le patient brûlé, la vancomycine est souvent utilisée non seulement en association avec d’autres agents ototoxiques et néphrotoxiques tels que les aminoglycosides, le diurétique de l’anse, le furosémide et l’antifongique, l’amphotéricine. La néphrotoxicité se manifeste par des élévations transitoires de l’azote uréique sanguin (BUN) ou de la créatinine sérique et par une diminution du taux de filtration glomérulaire et de la clairance de la créatinine. On peut également retrouver dans les urines des cylindres hyalins et granuleux ainsi que de l’albumine.
La vancomycine est administrée uniquement par perfusion intraveineuse lente pendant au moins 1 heure. Bien que, l’injection de vancomycine soit beaucoup plus pure, elle peut encore provoquer une réaction anaphylactoïde connue sous le nom de » syndrome de l’homme rouge » ou » syndrome du cou rouge « . Cette réaction est caractérisée par une baisse soudaine de la pression artérielle qui peut être sévère et s’accompagner de bouffées vasomotrices et/ou d’une éruption maculopapuleuse ou érythémateuse sur le visage, le cou, la poitrine et les extrémités supérieures ; cette dernière manifestation peut également se produire en l’absence d’hypotension. Comme il ne s’agit pas d’une véritable « réaction allergique », le patient peut être prétraité avec de l’acétaminophène et de la diphénhydramine avant une perfusion prolongée de vancomycine d’au moins 90-120 minutes.
Le traitement oral du SARM et de l’ESRM peut présenter un plus grand défi pour le clinicien des brûlés. La rifampicine est un antibiotique bactéricide et est efficace dans le traitement de ces organismes. En 2005, S. aureus était sensible à 64 %, S. epidermidis à 74 % et S. haemolyticus à 76 % à la rifampicine au SBH-G. La rifampine produit son action en inhibant la synthèse de l’ARN dans la bactérie, en se liant à la sous-unité b de l’ARN polymérase ADN-dépendante et en bloquant la transcription de l’ARN.72 Cependant, elle doit être utilisée en association avec d’autres anti-infectieux dans le traitement du SARM et de l’ESRM en raison de son profil de résistance élevé lorsqu’elle est utilisée seule. D’autres anti-infectieux ayant un mécanisme d’action différent contre le SARM et l’ESRM réduisent la résistance de la rifampicine. Les antibiotiques oraux tels que le Bactrim® (sulfaméthoxazole et triméthoprime) ou la lévofloxacine sont souvent utilisés en association avec la rifampicine. En 2005 à SBH-G, S. aureus était sensible à 64%, S. epidermidis à 71% et S. haemolyticus à seulement 29% à l’antibiotique combiné sulfaméthoxazole/triméthoprime.
Le sulfaméthoxazole agit en interférant avec la synthèse et la croissance de l’acide folique bactérien via l’inhibition de la formation d’acide dihydrofolique à partir de l’acide para-aminobenzoïque ; le triméthoprime inhibe la réduction de l’acide dihydrofolique en tétrahydrofolate, ce qui entraîne une inhibition séquentielle des enzymes de la voie de l’acide folique72.
En 2005 à SBH-G, S. aureus a montré une sensibilité de 47%, S. epidermidis une sensibilité de 49% et S. haemolyticus une sensibilité de 24% à la lévofloxacine. La lévofloxacine produit son action antibactérienne en inhibant l’ADN-gyrase dans les organismes sensibles. Cette action inhibe ainsi la relaxation de l’ADN super enroulé et favorise la rupture des brins d’ADN bactériens.72
Le linézolide est un agent antibactérien synthétique d’une nouvelle classe d’antibiotiques, les oxazolidinones, qui a rejoint l’arsenal contre le SARM et l’ESR. Le linézolide inhibe la synthèse des protéines bactériennes en se liant à un site sur l’ARN ribosomal 23S bactérien de la sous-unité 50S et empêche la formation d’un complexe d’initiation 70S fonctionnel, qui est un composant essentiel du processus de traduction bactérien.72 Les résultats des études de time-kill ont montré que le linézolide est bactériostatique contre les entérocoques et les staphylocoques. Pour les streptocoques, le linézolide s’est avéré être bactéricide pour la majorité des souches. Des études in vitro montrent cependant que des mutations ponctuelles dans l’ARN ribosomal 23S sont associées à la résistance au linézolide et ont été rapportées avec certaines souches d’Enterococcus faecium et de Staphylococcus aureus72. En 2005 à SBH-G, S. aureus et S. epidermidis ont tous deux montré une sensibilité de 96 % et S. haemolyticus a montré une sensibilité de 99 % au linézolide.
Les effets indésirables du linézolide comprennent la myélosuppression (par exemple, anémie leucopénie, pancytopénie et thrombocytopénie) qui est généralement réversible à l’arrêt du médicament et la colite associée à Clostridium difficile. Le linézolide est également un inhibiteur faible, non sélectif et réversible de la monoamine oxydase (MAO) et peut provoquer une augmentation des taux sériques de sérotonine et un syndrome sérotoninergique chez les patients prenant divers inhibiteurs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine et la sertraline.
Les infections staphylococciques peuvent également être traitées par quinupristine/dalfopristine (Synercid®). La quinupristine/dalfopristine est bactéricide et inhibe la synthèse des protéines bactériennes en se liant à différents sites de la sous-unité ribosomique 50S, inhibant ainsi la synthèse des protéines dans la cellule bactérienne72. En 2005 à SBH-G, S. aureus a montré une sensibilité de 97%, S. epidermidis une sensibilité de 99% et S. haemolyticus une sensibilité de 100% à ce médicament.
Des effets cardiovasculaires indésirables majeurs sont observés lorsque la quinupristine/dalfopristine est administrée en concomitance avec des substrats de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P-450 tels que la ciclosporine, le midazolam et la nifédipine qui peuvent provoquer un allongement de l’intervalle QT72. L’administration concomitante entraîne une augmentation des concentrations sériques de ces substrats et des effets thérapeutiques ou indésirables potentiellement prolongés/augmentés. Des diarrhées et des colites associées à Clostridium difficile ont également été rapportées avec ce médicament, dont la gravité varie de légère à menaçante. Des effets veineux indésirables (p. ex. thrombophlébite) peuvent survenir ; par conséquent, il est recommandé de rincer les lignes de perfusion avec une injection de dextrose à 5 % après la fin des perfusions périphériques. Ne pas rincer avec du chlorure de sodium injectable ou de l’héparine en raison d’incompatibilités possibles. Des arthralgies et des myalgies, sévères dans certains cas, d’étiologie inconnue ont été rapportées. Certains patients se sont améliorés avec une réduction de la fréquence d’administration à toutes les 12 heures72
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