PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamique

REVEX prévient ou inverse les effets des opioïdes, notamment la dépression respiratoire, la sédation et l’hypotension. Les études pharmacodynamiques ont montré que REVEX a une durée d’action plus longue que la naloxone à des doses entièrement réversibles. REVEX n’a pas d’activité agoniste opioïde.

REVEX n’est pas connu pour produire une dépression respiratoire, des effets psychotomimétiques ou une constriction pupillaire. Aucune activité pharmacologique n’a été observée lorsque REVEX a été administré en l’absence d’agonistes opioïdes.

REVEX n’a pas été montré comme produisant une tolérance, une dépendance physique ou un potentiel d’abus.

REVEX peut produire des symptômes de sevrage aigus chez les personnes dépendantes des opioïdes.

Pharmacocinétique

Le nalméfène a présenté une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après administration intraveineuse de 0,5 mg à 2,0 mg. Les paramètres pharmacocinétiques du nalméfène après une administration intraveineuse de 1 mg chez des volontaires masculins adultes sont indiqués dans le tableau 1.

Tableau 1 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (CV%) du nalméfène chez des hommes adultes après une dose de 1 mg par voie intraveineuse

Paramètre	Jeunes, N=18	Personnes âgées, N=11
Âge	19-32	62-80
Cp à 5 min. (ng/mL)	3,7 (29)	5,8 (38)
Vdss (L/kg)	8,6(19)	8,6 (29)
Vc (L/kg)	3.9 (29)	2,8 (41)
AUC0-inf (ng-hr/mL)	16,6 (27)	17,3 (14)
T½ terminale (hr)	10.8 (48)	9,4 (49)
Clplasma (L/hr/kg)	0,8 (23)	0.8 (18)

Absorption

Le nalméfène était complètement biodisponible après administration intramusculaire ou sous-cutanée chez 12 volontaires masculins par rapport au nalméfène intraveineux. Les biodisponibilités relatives des voies d’administration intramusculaire et sous-cutanée étaient respectivement de 101,5 %± 8,1 % (Moyenne ± SD) et 99,7 %± 6,9 %. Le nalméfène sera principalement administré sous forme de bolus intraveineux, cependant, le nalméfène peut être administré par voie intramusculaire (IM) ou sous-cutanée (SC) si un accès veineux ne peut être établi. Alors que le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale de nalméfène était de 2,3 ± 1,1 heures après une administration intramusculaire et de 1,5 ± 1,2 heures après une administration sous-cutanée, les concentrations plasmatiques thérapeutiques sont susceptibles d’être atteintes dans les 5 à 15 minutes après une dose de 1 mg en cas d’urgence. En raison de la variabilité de la vitesse d’absorption pour l’administration IM& SC, et de l’impossibilité de titrer l’effet, une grande prudence doit être prise si des doses répétées doivent être administrées par ces voies.

Distribution

Après une dose parentérale de 1 mg, le nalméfène a été rapidement distribué. Dans une étude d’occupation des récepteurs cérébraux, une dose de 1 mg de nalméfène a bloqué plus de 80 % des récepteurs opioïdes cérébraux dans les 5 minutes suivant l’administration. Les volumes apparents de distribution au niveau central (Vc) et à l’état d’équilibre (Vdss) sont respectivement de 3,9 ± 1,1 L/kg et 8,6 ± 1,7 L/kg. Des études d’ultrafiltration du nalméfène ont démontré que 45 % (CV 4,1 %) est lié aux protéines plasmatiques sur une gamme de concentration de 0,1 à 2µg/ml. Une détermination in vitro de la distribution du nalméfène dans le sang humain a démontré que le nalméfène se distribue à 67 % (CV 8,7 %) dans les globules rouges et à 39 % (CV 6,4 %) dans le plasma. Le rapport sang total/plasma était de 1,3 (CV 6,6 %) sur la plage de concentration nominale dans le sang total de 0,376 à 30 ng/mL.

Métabolisme

Le nalméfène est métabolisé par le foie, principalement par conjugaison glucuronide, et excrété dans l’urine. Le nalméfène est également métabolisé en traces d’un métabolite N-désalkylé. Le glucuronide du nalméfène est inactif et le métabolite N-désalkylé a une activité pharmacologique minimale. Moins de 5 % du nalméfène est excrété dans l’urine sous forme inchangée. Dix-sept pour cent (17 %) de la dose de nalméfène est excrétée dans les fèces. Le profil de concentration plasmatique en fonction du temps chez certains sujets suggère que le nalméfène subit un recyclage entéro-hépatique.

Elimination

Après administration intraveineuse de 1 mg de REVEX à des hommes normaux (âgés de 19 à 32 ans), les concentrations plasmatiques ont diminué de façon biexponentielle avec une redistribution et une demi-vie d’élimination terminale de 41 ± 34 minutes et 10,8 ± 5,2 heures, respectivement. La clairance systémique du nalméfène est de 0,8 ± 0,2 L/hr/kg et la clairance rénale est de 0,08 ± 0,04 L/hr/kg.

Populations particulières

Personnes âgées

Une proportionnalité de dose a été observée dans l’ASC0-inf du nalméfène après administration intraveineuse de 0,5 à 2 mg à des sujets masculins âgés. Après l’administration intraveineuse d’une dose de 1 mg de nalméfène, il n’y a pas eu de différences significatives entre les sujets adultes masculins jeunes (19-32 ans) et âgés (62-80 ans) en ce qui concerne la clairance plasmatique, le volume de distribution à l’état d’équilibre ou la demi-vie. Il y a eu une diminution apparente liée à l’âge du volume central de distribution (jeune : 3,9±1,1 L/kg, âgé : 2,8 ± 1,1 L/kg) qui a entraîné une concentration initiale de nalméfène plus importante dans le groupe âgé. Bien que les concentrations plasmatiques initiales de nalméfène aient été transitoirement plus élevées chez les personnes âgées, on ne s’attend pas à ce que cette population nécessite un ajustement de la posologie. Aucun effet indésirable clinique n’a été noté chez les personnes âgées après l’administration de la dose de 1 mg de nalméfène par voie intraveineuse.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Les sujets présentant une maladie hépatique, comparés à des témoins normaux appariés, ont présenté une diminution de 28,3 % de la clairance plasmatique du nalméfène (0,56 ± 0,21 L/hr/kg contre 0,78 ± 0,24 L/hr/kg, respectivement). La demi-vie d’élimination a augmenté de 10,2 ± 2,2 heures à 11,9 ± 2,0 heures chez l’insuffisant hépatique. Aucun ajustement posologique n’est recommandé puisque le nalméfène sera administré en cure aiguë.

Patients atteints d’insuffisance rénale

On a observé une diminution statistiquement significative de 27 % de la clairance plasmatique du nalméfène dans la population atteinte d’insuffisance rénale terminale (IRT) pendant l’interdialyse (0.57± 0,20 L/hr/kg) et une diminution de 25 % de la clairance plasmatique dans la population atteinte d’insuffisance rénale terminale pendant l’intradialyse (0,59 ± 0,18 L/hr/kg) par rapport aux sujets normaux (0,79± 0,24 L/hr/kg). La demi-vie d’élimination a été prolongée chez les patients atteints d’IRT, passant de 10,2 ± 2,2 heures chez les sujets normaux à 26,1 + 9,9 heures. (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Différences entre les sexes

Il n’y a pas eu suffisamment d’études pharmacocinétiques pour établir de façon définitive si la pharmacocinétique du nalméfène diffère entre les sexes.

Essais cliniques

REVEX a été administré pour inverser les effets des opioïdes après une anesthésie générale et dans le traitement d’un surdosage. Il a également été utilisé pour inverser les effets systémiques des opioïdes intrathécaux.

Inversion de la dépression opioïde postopératoire

REVEX (chlorhydrate de nalméfène injectable) (N=326) a été étudié dans 5 essais contrôlés chez des patients ayant reçu de la morphine ou du fentanyl en peropératoire. Le principal critère d’efficacité était l’inversion de la dépression respiratoire. Une inversion positive a été définie à la fois comme une augmentation de la fréquence respiratoire de 5 respirations par minute et une fréquence respiratoire minimale de 12 respirations par minute. Cinq minutes après l’administration, des doses uniques initiales de REVEX de 0,1, 0,25, 0,5 ou 1,0 µg/kg ont efficacement inversé la dépression respiratoire de manière dose-dépendante. Vingt minutes après l’administration initiale, la dépression respiratoire avait été efficacement inversée chez la plupart des patients recevant des doses cumulatives dans la fourchette recommandée (0,1 à 1,0 µg/kg). Les doses totales de REVEX supérieures à 1,0 µg/kg n’ont pas augmenté la réponse thérapeutique. L’administration postopératoire de REVEX aux doses recommandées n’a pas empêché la réponse analgésique aux opioïdes administrés ultérieurement.

Renversement de l’effet des opioïdes administrés par voie intrathécale

On a administré du REVEX intraveineux à des doses de 0,5 et 1,0 µg/kg à 47 patients ayant reçu de la morphine par voie intrathécale. Une à deux doses de 0,5 et 1,0 µg/kg de REVEX ont inversé la dépression respiratoire chez la plupart des patients. L’administration de REVEX aux doses recommandées n’a pas empêché la réponse analgésique aux opioïdes administrés par la suite.

Gestion du surdosage connu ou présumé en opioïdes

REVEX (N=284) à des doses de 0,5 mg à 2,0 mg a été étudié dans 4 essais de patients présumés avoir pris un surdosage en opioïdes. Les doses de REVEX de 0,5 mg à 1,0 mg ont efficacement inversé la dépression respiratoire en 2 à 5 minutes chez la plupart des patients dont on a confirmé par la suite qu’ils avaient pris une surdose d’opioïdes. Une dose totale supérieure à 1,5 mg n’a pas augmenté la réponse thérapeutique.