Réactions de Mannich asymétriques
Des progrès ont été réalisés vers des réactions de Mannich asymétriques. Lorsqu’il est correctement fonctionnalisé, le pont éthylène nouvellement formé dans l’adduit de Mannich possède deux centres prochiraux donnant lieu à deux paires diastéréomères d’énantiomères. La première réaction asymétrique de Mannich avec un aldéhyde non modifié a été réalisée avec la (S)-proline comme catalyseur chiral naturel.
La réaction qui a lieu est entre un aldéhyde simple, tel que le propionaldéhyde, et une imine dérivée du glyoxylate d’éthyle et de la p-méthoxyaniline (PMP = paraméthoxphényle) catalysée par la (S)-proline dans le dioxane à température ambiante. Le produit de la réaction est diastéréosélectif avec une préférence pour la réaction syn-Mannich 3:1 lorsque le substituant alkyle sur l’aldéhyde est un groupe méthyle ou 19:1 lorsque le groupe alkyle est un groupe pentyle beaucoup plus grand. Parmi les deux produits d’addition syn (S,S) ou (R,R) possibles, la réaction est également énantiosélective avec une préférence pour le produit d’addition (S,S) avec un excès énantiomérique supérieur à 99 %. Cette stéréosélectivité est expliquée dans le schéma ci-dessous.
La proline entre dans un cycle catalytique en réagissant avec l’aldéhyde pour former une énamine. Les deux réactifs (imine et énamine) s’alignent pour la réaction de Mannich avec attaque de la face Si de l’imine par la face Si de l’énamine-aldéhyde. La libération de la contrainte stérique fait que le résidu alkyle R de l’énamine et le groupe imine sont antipériplanaires à l’approche, ce qui verrouille le mode d’addition syn. L’énantiosélectivité est en outre contrôlée par la liaison hydrogène entre le groupe acide carboxylique de la proline et l’imine. L’état de transition pour l’addition est un cycle à neuf chaînons avec une conformation de chaise avec des liaisons simples et doubles partielles. Le groupe proline est reconverti en aldéhyde et un seul isomère (S,S) est formé.
Par modification du catalyseur proline à il est également possible d’obtenir des adduits anti-Mannich.
Un groupe méthyle supplémentaire attaché à la proline force une approche énamine spécifique et l’état de transition est maintenant un cycle à 10 chaînons avec une addition en anti-mode. La diastéréosélectivité est au moins anti:syn 95:5 indépendamment de la taille du groupe alkyle et l’énantiomère (S,R) est préféré avec au moins 97% ee.
.