Avant la création du NMEP, le paludisme était endémique dans une grande partie des États-Unis. Dans les années 1930, il s’était concentré dans 13 États du sud-est. (Par exemple, dans la vallée de la rivière Tennessee, sa prévalence était d’environ 30 % en 1933.)
Un effort national d’éradication du paludisme a été initialement proposé par Louis Laval Williams. Le NMEP était dirigé par le Centre fédéral des maladies transmissibles (aujourd’hui les Centres de contrôle et de prévention des maladies, ou CDC) créé en 1946 et basé à Atlanta, en Géorgie. Il s’agissait d’une entreprise de coopération entre les agences de santé fédérales, étatiques et locales. Le programme avait évolué à partir de l’Office of Malaria Control in War Areas, qui avait été créé en 1942 pour supprimer le paludisme près des bases militaires aux États-Unis pendant la Seconde Guerre mondiale. Le premier directeur du CDC, Justin M. Andrews, était également le malariologue en chef de la Géorgie.
La nouvelle agence était une branche du service de santé publique des États-Unis. Atlanta a été choisie comme siège social parce que le paludisme y était endémique. Les bureaux étaient situés au sixième étage du Volunteer Building sur Peachtree Street. Avec un budget annuel d’environ 1 million de dollars, environ 59 % de son personnel était engagé dans la lutte contre les moustiques et le contrôle de l’habitat. Parmi ses 369 employés, les principaux emplois du CDC à cette époque étaient l’entomologie et l’ingénierie. En 1946, il n’y avait que sept médecins militaires en service et un premier organigramme était dessiné, de manière quelque peu fantaisiste, en forme de moustique.
Durant les premières années du CDC, plus de 6 500 000 maisons ont été pulvérisées avec l’insecticide DDT. Le DDT a été appliqué sur les surfaces intérieures des maisons rurales ou sur des locaux entiers dans les comtés où le paludisme avait été signalé comme étant prévalent au cours des dernières années. En outre, le drainage des zones humides, l’élimination des sites de reproduction des moustiques et la pulvérisation de DDT (parfois à partir d’avions) ont été poursuivis. En 1947, quelque 15 000 cas de paludisme ont été signalés. À la fin de 1949, plus de 4 650 000 pulvérisations dans les maisons avaient été effectuées et les États-Unis ont été déclarés exempts de paludisme en tant que problème de santé publique important. En 1950, seuls 2 000 cas ont été signalés. En 1951, le paludisme était considéré comme totalement éliminé du pays et le CDC s’est progressivement retiré de la participation active aux phases opérationnelles du programme, s’intéressant désormais à la surveillance. En 1952, la participation des CDC aux opérations d’éradication a totalement cessé.
Un effort international majeur sur le modèle du NMEP – le Programme mondial d’éradication du paludisme (1955-1969), administré par l’Organisation mondiale de la santé – n’a pas abouti.