Matsoukas a commencé sa carrière en façonnant des histoires de marque puissantes avec certains des plus grands noms du divertissement. Elle a déjà réalisé des projets pour Jay Z, Lady Gaga, Snoop Dogg, Solange, Pharrell et Rihanna, pour laquelle elle a réalisé les visuels de « We Found Love », qui ont remporté le MTV Best Video Award. Melina a été la première femme réalisatrice solo à recevoir un prix MTV dans la catégorie Meilleure vidéo, et plus tard, elle a également remporté un Grammy pour la meilleure vidéo de long format pour « We Found Love ».
Matsoukas est également devenue un brain trust créatif fréquent pour Beyoncé, depuis 2011, lorsqu’on lui a demandé de venir en tant que directrice créative pour l’album de la chanteuse, 4. Melina a repris son rôle d’architecte visuel pour l’album surprise de l’icône pop en 2016, Lemonade, en réalisant le clip révolutionnaire « Formation ». Inspiré par les conséquences de l’ouragan Katrina, le thème sous-jacent de la vidéo, l’agencement des Noirs et le message d’espoir face à des histoires traumatisantes, ont permis à Melina de devenir la première réalisatrice à remporter un Grand Prix de la musique aux Lions de Cannes. Au-delà, elle a remporté six MTV VMA awards, dont celui de la vidéo de l’année, ainsi que le prix de la meilleure vidéo musicale aux Grammys 2017. La vidéo est devenue un puissant message de ralliement pour les Noirs face à un pays divisé en proie aux tumultes.
Son filigrane visuel reconnaissable et sa compréhension innée de la narration diversifiée l’ont fait atterrir dans le fauteuil du réalisateur pour les campagnes mondiales de grands clients commerciaux, tels qu’Adidas, Stella McCartney, Coca-Cola et Nike. En 2018, ce dernier l’a choisie pour travailler avec l’agence de publicité de premier plan Wieden + Kennedy afin de conceptualiser et de diriger la campagne Equality, qui a remporté un succès fou, lancée en même temps que le Mois de l’histoire des Noirs et mettant en vedette Lebron James. La publicité a ensuite remporté un crayon graphite aux D&AD Awards 2017 et un Lion de bronze de l’artisanat cinématographique au Festival international de la créativité de Cannes Lions 2017. En plus de son travail à la télévision, les clips musicaux et les campagnes de marque primés de Matsoukas ont contribué à lui assurer une place dans la prestigieuse liste « Creativity 50 » d’Ad Age en 2016. Cette liste honore les changeurs de culture les plus avant-gardistes dans de multiples disciplines.
De plus, ses explorations de la narration de longue durée ont donné des résultats acclamés par la critique. En tant que productrice exécutive et réalisatrice de la série à succès d’Issa Rae sur HBO, Insecure, Matsoukas a fait sa première incursion dans la télévision scénarisée. La série a été largement applaudie pour sa pertinence culturelle et sa capacité à susciter l’intérêt du grand public tout en donnant une voix authentique, positive et globale aux histoires des femmes de couleur.
Entre deux passages à la réalisation avec Insecure, Matsoukas s’est également impliquée dans la série Master of None de Netflix, portée par Aziz Ansari. La réalisatrice a apporté son point de vue nuancé à plusieurs épisodes de la deuxième saison, dont le volet « Thanksgiving », écrit par Lena Waithe et récompensé par un Emmy Award. L’œil aiguisé et le talent de Melina pour normaliser les récits des personnes traditionnellement « altérées » se sont combinés à l’écriture poignante mais humoristique de Lena pour créer un portrait sensible et discret de la queerness noire, et des relations LGBTQIA.
En 2019, son premier long métrage Queen & Slim, écrit par Lena Waithe, a été présenté en première le week-end de Thanksgiving et lui a valu une nomination à la DGA dans la catégorie « First-Time Feature Film ». Cette même année, elle a reçu la 29e médaille des anciens élèves Franklin J. Schaffner de l’American Film Institute, étant donné qu’elle est diplômée du conservatoire avec une maîtrise des beaux-arts en cinématographie.
Matsoukas développe actuellement de nouveaux projets de films et de télévision, et a récemment annoncé qu’elle avait un accord de premier regard avec FX.