Après la réorganisation des États, Shri Desai est entré au Cabinet de l’Union en tant que ministre du Commerce et de l’Industrie le 14 novembre 1956. Plus tard, il prit le portefeuille des finances le 22 mars 1958.
Shri Desai a traduit en action ce qu’il avait professé en matière de planification économique et d’administration fiscale. Afin de répondre aux besoins de la défense et du développement, il a levé d’importantes recettes, réduit les dépenses inutiles et encouragé l’austérité dans les dépenses du gouvernement en matière d’administration. Il a maintenu le déficit financier à un niveau très bas en imposant une discipline financière. Il a mis un frein à la vie extravagante de la section privilégiée de la société.
En 1963, il a démissionné du cabinet de l’Union dans le cadre du plan Kamraj. Shri Lal Bahadur Shastri, qui a succédé à Pt. Nehru comme Premier ministre, lui demande de devenir président de la Commission des réformes administratives pour restructurer le système administratif. Son expérience longue et variée de la vie publique lui a été d’un grand secours dans sa tâche.
En 1967, Shri Desai a rejoint le cabinet de Smt. Indira Gandhi en tant que vice-premier ministre et ministre en charge des finances. En juillet 1969, Smt. Gandhi lui a retiré le portefeuille des finances. Bien que Shri Desai ait admis que le Premier ministre avait la prérogative de changer les portefeuilles de ses collègues, il a estimé que son amour-propre avait été blessé car Smt. Gandhi n’avait même pas eu la courtoisie de le consulter. Il a donc estimé qu’il n’avait pas d’autre choix que de démissionner de son poste de vice-premier ministre de l’Inde.
Lorsque le Parti du Congrès s’est divisé en 1969, Shri Desai est resté au sein du Congrès de l’Organisation. Il a continué à prendre un rôle de premier plan dans l’opposition. Il a été réélu au Parlement en 1971. En 1975, il a jeûné pendant une durée indéterminée sur la question de la tenue d’élections à l’Assemblée du Gujarat qui avait été dissoute. À la suite de ce jeûne, les élections ont lieu en juin 1975. Le Janata Front, formé par les quatre partis d’opposition et les indépendants qu’il soutient, obtient la majorité absolue dans la nouvelle Assemblée. Après le jugement de la Haute Cour d’Allahabad déclarant l’élection de Smt. Gandhi à la Lok Sabha nulle et non avenue, Shri Desai a estimé que, conformément aux principes démocratiques, Smt. Gandhi aurait dû présenter sa démission.
Shri Desai a été arrêté et détenu le 26 juin 1975, lorsque l’urgence a été déclarée. Il a été maintenu en isolement et a été libéré le 18 janvier 1977, un peu avant l’annonce de la décision de tenir des élections à la Lok Sabha. Il a mené une campagne vigoureuse dans tout le pays et a largement contribué à la victoire du Janata Party lors des élections générales de mars 1977 pour la sixième Lok Sabha. Shri Desai a lui-même été élu au Lok Sabha dans la circonscription de Surat, au Gujarat. Il a ensuite été élu à l’unanimité comme chef du Parti Janata au Parlement et a prêté serment comme Premier ministre de l’Inde le 24 mars 1977.
Shri Desai et Gujraben se sont mariés en 1911. De leurs cinq enfants, une fille et un fils sont survivants.
En tant que Premier ministre, Shri Desai tenait à ce que le peuple indien soit aidé à devenir intrépide au point que même si le plus haut placé dans le pays commet une faute, le plus humble devrait être capable de la lui faire remarquer. « Personne, pas même le Premier ministre », lui disait-on à plusieurs reprises, « ne devrait être au-dessus de la loi du pays ».
Pour lui, la vérité était un article de foi et non un expédient. Il a rarement permis que ses principes soient subordonnés aux exigences de la situation. Même dans les circonstances les plus éprouvantes, il s’en tenait à ses convictions. Comme il l’a lui-même observé, « il faut agir dans la vie selon la vérité et sa foi ».