Avec l’augmentation du problème de l’abus et du mésusage des opioïdes, les praticiens de la douleur et les législateurs se démènent pour trouver des stratégies permettant d’atténuer les risques liés aux opioïdes. Les approches comprennent des accords de traitement des opioïdes, des tests de dépistage des drogues dans l’urine, des programmes de surveillance des prescriptions, divers outils d’évaluation des risques validés pour l’abus/le mésusage et la dépression respiratoire induite par les opioïdes (DRIO), un soutien biopsychosocial et d’autres stratégies.1-3 Les thérapies non opioïdes de la douleur doivent être envisagées et maximisées avant d’initier un traitement opioïde ; cependant, dans certains cas, les opioïdes sont le choix optimal pour les syndromes de douleur liés au cancer et non liés au cancer4.

En dehors de ces stratégies visant à réduire un certain nombre de risques associés aux opioïdes, la littérature professionnelle utilise de manière omniprésente la dose quotidienne équivalente en morphine (MEDD) et d’autres acronymes comparables pour attribuer des risques croissants en fonction de la dose quotidienne globale d’opioïdes.1,4,5 L’une des manœuvres fréquemment approuvées pour éviter la DRIO est la réduction de la dose quotidienne d’opioïdes mesurée par la MEDD.6-8 Étant donné que la puissance, l’affinité de liaison aux récepteurs, la tolérance physique et divers attributs pharmacocinétiques diffèrent d’un opioïde à l’autre, le concept de MEDD a été utilisé pour justifier la transition d’un opioïde actuellement prescrit à un ou plusieurs « équivalents » opioïdes.9 Cependant, la dose quotidienne définie (DDD) d’un opioïde ne présente pas nécessairement les mêmes effets que la DDD d’un autre opioïde. Cette distinction crée alors un problème sur le plan clinique lorsque la consommation d’opioïdes est envisagée. Svedsen et al,9 par exemple, ont réalisé une analyse comparant la DDD et l’équivalent oral de morphine (OMEQ). Il faut cependant noter qu’en raison des variations des calculateurs d’équivalence et des nombreuses sources ayant des estimateurs d’équivalence de puissance différents, plusieurs limites ont été identifiées au concept d’OMEQ. Les auteurs ont exclu complètement la méthadone, en raison de problèmes de conversion. Néanmoins, la méthadone est incluse de manière précipitée dans toute la littérature dans le cadre du MEDD, et a également été attribuée à un niveau de risque élevé en dehors de son MEDD calculé.8 Svedsen et al ont déterminé que la gamme des rapports équianalgésiques varie considérablement entre certains opioïdes.9 Par exemple, lorsqu’elle est convertie en équivalents morphine, la conversion du fentanyl varie de 68 à 150 mg, et celle de la buprénorphine varie de 33,3 à 60 mg. Les auteurs ont démontré plusieurs des préoccupations liées aux variations de l’utilisation de l’OMEQ, et ont soulevé la question de savoir pourquoi l’OMEQ est même la conversion standard citée par la littérature médicale et les cliniciens.

Considérant la pléthore de littérature qui s’appuie sur la MEDD pour attribuer les risques liés aux opioïdes et à la santé publique, ainsi que pour étudier diverses tendances de prescription d’opioïdes, nous nous interrogeons sur la validité de la MEDD en tant que paramètre justifiable sur lequel s’appuyer si fortement. Ce faisant, nous avons recherché dans la littérature le développement ou la validité de l’équivalent quotidien de morphine en utilisant les termes de recherche « dose quotidienne équivalente de morphine (MEDD) », « équivalent oral de morphine (OMEQ) », « dose opioïde équianalgésique » et « équivalents de morphine (MEQ) ».

Les sources d’information comprenaient Medline via PubMed, Access Medicine, CINAHL, Ovid, le National Guideline Clearing House, Google, Google Scholar, Medscape et eMedicine. La dose équianalgésique a été définie comme une dose à laquelle deux opioïdes (à l’état d’équilibre) procurent approximativement le même soulagement de la douleur.10 Peu de données ont résulté de cette recherche concernant le concept initial d’équivalence quotidienne de morphine ; cependant, de nombreuses publications et études ont révélé des failles dans cette norme de mesure largement acceptée.

Nuckols et al ont mené une étude en 2014, dont l’objectif était de comparer et de contraster les lignes directrices existantes sur l’utilisation des opioïdes pour la douleur chronique.11 Un total de 13 lignes directrices ont été considérées comme admissibles à l’étude. Sur les 13 lignes directrices considérées, quatre ont déterminé que les doses « élevées » étaient supérieures à 200 mg MEDD. Ces affirmations ont été faites sur la base d’essais contrôlés randomisés démontrant un contrôle de la douleur obtenu à des doses plus faibles et d’études d’observation révélant une augmentation des effets indésirables à des doses plus élevées. Les lignes directrices 2012 de l’American Society of Interventional Pain Physicians recommandent une limite de dose de 90 mg MEDD, sur la base d’études d’observation détectant une augmentation des surdoses en cas d’utilisation de plus de 100 mg d’équivalent morphine par jour. Huit des lignes directrices recommandent que des doses plus élevées (non spécifiées) soient utilisées avec prudence. Les auteurs ont également noté que la plupart des recommandations des directives ne sont soutenues que par des données d’observation ou des recommandations d’experts.9,7,12-14 Nuckols et al ont conclu que sur les 13 directives discutées, il n’y avait pas de consensus sur ce qui constitue réellement un « équivalent morphine ».11

Un problème important avec le concept de MEDD est l’absence d’une méthode de conversion des opioïdes universellement acceptée.15 Une enquête a été menée en demandant à des pharmaciens, des médecins, des infirmières praticiennes et des assistants médicaux d’estimer les équivalents morphine quotidiens en utilisant leur référence de choix pour convertir l’hydrocodone 80 mg, les timbres transdermiques de fentanyl 1 800 µg/jour (égal à 75 µg/heure), la méthadone 40 mg, l’oxycodone 120 mg et l’hydromorphone 48 mg. Les 319 répondants inclus dans l’analyse finale ont donné des réponses variées, mais les plus frappantes étaient les écarts types de la MEDD du fentanyl de ±124 mg MEDD et de la méthadone de ±166 mg MEDD. Cette étude a illustré le fait que l’utilisation de divers comprimés de conversion de dose et de ratios équianalgésiques qui ont été publiés pouvait conduire à un sous-dosage dramatique ou à un surdosage fatal dans certains cas. En 2014, Shaw et Fudin ont mené une étude comparant divers outils de conversion de dose d’opioïdes en ligne et ont constaté une variation de -55 % à +242 % entre huit calculateurs de conversion d’opioïdes.16 Les écarts types de ces deux études dépassaient à eux seuls plusieurs des MEDD maximales que plusieurs États ont utilisées pour déclencher la consultation d’un expert certifié en douleur.8,17-19 Ces études à elles seules disqualifient sans équivoque la validité de l’adoption de la MEDD pour évaluer le risque d’une manière statistique significative. En dehors des calculs de la MEDD, plusieurs facteurs doivent également être pris en compte, mais restent largement ignorés. Il s’agit notamment des attributs spécifiques aux patients, tels que la pharmacogénétique, le dysfonctionnement des organes, le contrôle global de la douleur, la tolérance aux médicaments, les interactions médicamenteuses, les interactions médicamenteuses et alimentaires, l’âge du patient et la surface corporelle.15 En fin de compte, si les concepts scientifiques dont dépendent les auteurs des directives de prescription sont défectueux et invalides, il en va de même pour les directives elles-mêmes. En conséquence, nous affirmons que ces directives sont malhonnêtes et hautement contraires à l’éthique.

Les surdoses d’opiacés peuvent malheureusement survenir à n’importe quelle dose, et les patients sont à risque même avec des opiacés à faible dose. Zedler et al ont mis au point un indice de risque pour les OIRD dans la population des vétérans. Cet outil de risque validé a illustré que dans les populations d’anciens combattants, même une équivalence quotidienne de morphine de 20 mg/jour équivaut à une augmentation de l’OIRD.20 Un plus grand risque d’OIRD est associé à une équivalence quotidienne de morphine plus élevée ; cependant, Dasgupta et al ont conclu que le risque de surdose d’opioïdes dépendant de la dose chez les patients n’avait pas de seuil de risque distinct21.

Alors que le modèle de régression linéaire multivariée validé de Zedler et al pour les OIRD a clairement établi des risques élevés pour les patients présentant une maladie psychiatrique comorbide, un dysfonctionnement des organes terminaux, et plus encore, ces éléments sont intrinsèquement ignorés lors de l’établissement de directives étatiques et nationales qui s’appuient habituellement uniquement sur le MEDD. Ces comorbidités importantes prises en compte dans le Risk Index for Serious Prescription Opioid-Induced Respiratory Depression or Overdose (RIOSORD) sont des paramètres importants qui n’ont pas été pris en compte de manière injustifiée.20 De plus, si nous nous basons uniquement sur la pharmacothérapie, il est clair que la majorité des décès liés aux opioïdes sont attribuables à une combinaison d’opioïdes et de sédatifs hypnotiques et/ou d’alcool.21 Si nous acceptons ce fait, les risques attribués devraient être basés sur un ratio opioïdes:sédatifs hypnotiques plutôt que sur les opioïdes seuls. La difficulté ici est que les risques élevés associés aux médicaments sédatifs, comme l’alcool, les benzodiazépines, les imidazopyridines, les pyrazolopyrimidines, les cyclopyrrolones, divers autres relaxants des muscles squelettiques, comme le carisoprodol et le méprobamate, les antidépresseurs, les antipsychotiques, les anticonvulsivants, les antihistaminiques et bien d’autres, ont des risques inhérents uniques en tant qu’agents uniques. Cependant, alors que beaucoup de ces agents sont ordinairement prescrits de manière concomitante, une attention minimale a été attribuée à leurs risques combinés, très probablement en raison de cette imprévisibilité.

En guise de point final, nous pensons qu’il est important d’aborder l’utilisation continue de la MEDD comme variable dépendante dans la recherche sur la douleur. Une recherche sur PubMed de publications récentes indique l’utilisation continue de ce concept archaïque dans les études sur la douleur cancéreuse et non cancéreuse.22,23 Contrairement aux zélateurs qui sont fortement responsables des récentes directives et tendances en matière de prescription d’opioïdes, nous ne croyons pas nécessairement que les chercheurs qui continuent à s’appuyer sur le concept de MEDD sont malhonnêtement motivés par leur agenda. Au contraire, l’utilisation du MEDD par les chercheurs continue d’être courante, simplement parce qu’elle a été acceptée de manière commode plutôt que d’être remise en question de manière méthodique. Il est plus facile d’ignorer la pharmacogénomique et la thérapie individualisée, et de  » mettre dans le même sac  » tous les opioïdes et tous les patients sur la base du dénominateur du MEDD, plutôt que de comparer l’impact d’une intervention sur la consommation individuelle d’opioïdes, comme la morphine, le fentanyl et la méthadone. Cependant, tout comme les directives de prescription sont basées sur des formules et des preuves erronées, des concepts invalides peuvent rendre la recherche invalide. Nous sommes donc contraints de nous demander si les recherches sur les résultats qui continuent de s’appuyer sur le concept de MEDD sont également invalidées par celui-ci. Notre espoir en tant que chercheurs est que nos collègues reconnaissent cet imbroglio et convertissent leurs processus de recherche sur les résultats d’une manière qui produira des résultats plus valides et plus significatifs pour les patients individuels, plutôt que des cohortes sans signification.

Les études à dose unique, les avis d’experts et les observations sont en grande partie la source à partir de laquelle les tables équianalgésiques sont dérivées.10,24 À l’exception des conversions de la méthadone, les études publiées ont été menées chez des patients non cancéreux et n’ont pas pris en compte la variabilité inter- et intrapatient. Compte tenu de la variabilité marquée des conversions posologiques d’un opioïde à l’autre, de l’absence d’un seuil de risque distinct et des diverses variabilités des patients, les concepts de MEDD et de limites quotidiennes sont grossièrement erronés. La façon dont une agence, un clinicien ou un législateur peut prétendre à une limite quotidienne de l’équivalence totale de morphine et/ou des unités de dosage dispensées est ahurissante, alors qu’il n’existe manifestement aucune méthode précise, validée ou universellement acceptée pour calculer la MEDD totale. Tragiquement, c’est ce qu’a fait le Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain25 des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis. En termes simples, c’est scientifiquement, éthiquement et moralement inexplicable. Par conséquent, le concept défectueux de MEDD ne devrait pas nécessairement être utilisé pour guider les cliniciens lorsqu’ils ajustent les doses d’opioïdes ou passent de l’un à l’autre. Selon nous, les législateurs impressionnistes et les zélateurs de la lutte contre les opioïdes fondent les décisions de politique clinique sur des concepts erronés qui, en fin de compte, pourraient nuire aux résultats positifs pour les patients souffrant de douleurs légitimes. Espérons que les chercheurs dans le domaine de la douleur montreront la voie en développant une révision paradigmatique nécessaire et éthique, car le mythe du MEDD doit être dissipé.