La cétogenèse, c’est-à-dire la production d’acétoacétate et de β-hydroxybutyrate à partir de l’oxydation des acides gras à longue chaîne, ne se produit que dans le foie. Lorsque la production de glucose est insuffisante, l’organisme se tourne vers une économie basée sur les lipides. Cependant, le cerveau ne peut pas oxyder les acides gras pour obtenir de l’énergie, la production de cétones est donc protectrice (1, 2).
Il est tout à fait remarquable de constater que de nombreux scientifiques éminents ont commencé à étudier la cétogenèse il y a plusieurs décennies, parmi lesquels les professeurs H.A. Krebs et Feodor Lynen, lauréats du prix Nobel. Très tôt, une croyance répandue était qu’une déficience en oxaloacétate dans le cycle de l’acide tricarboxylique dérivait l’acétyl-CoA dérivé de l’oxydation des acides gras en acétoacétate, comme décrit dans une excellente conférence sur cette histoire publiée par le professeur Krebs en 1966 (3). En effet, l’acétoacétate est le substrat métabolique préféré des cellules de mammifères, choisi avant le glucose, les acides gras et d’autres substrats (1, 2). Cependant, l’oxydation de l’acétoacétate nécessite l’enzyme succinyl-CoA:3-ketoacid-CoA transferase, qui n’est pas présente dans le foie ; ainsi, le foie ne peut pas oxyder les cétones, mais seulement les libérer.
L’intérêt décroissant pour la théorie de l’oxaloacétate a conduit à la pensée suivante, à savoir que la production de cétones par le foie dépendait de la concentration d’acides gras à longue chaîne dans le sang livré au foie. Cependant, en utilisant le foie de rat isolé et perfusé, nous avons montré que l’oléate n’était pas significativement converti en cétones jusqu’à six heures après le début du jeûne. Cela a montré qu’il y avait un signal marche/arrêt dans le foie pour initier et terminer la cétogenèse (4).
Mon collègue Denis McGarry et moi savions très tôt que la synthèse et l’oxydation des acides gras étaient réciproques, mais on ne savait pas comment cette relation était régulée. Nous avons d’abord pensé que le contrôle était du côté lipogénique, mais lorsque nous avons bloqué de façon aiguë l’oxydation des acides gras, il y avait une reprise immédiate de la synthèse des acides gras et des triglycérides, ce qui indique qu’un inhibiteur de l’oxydation des acides gras doit réguler le processus. Nous avons été confrontés à deux défis : identifier le point d’inhibition et identifier ce qui le contrôle. Pour l’étudier, nous avons ensuite comparé la cétogenèse à partir des acides octanoïque et oléique. Nous savions que l’octanoate pouvait pénétrer librement dans la mitochondrie et nous avons constaté que la cétogenèse à partir de cet acide était identique à l’état d’alimentation et à l’état de jeûne. L’oxydation de l’octanoate est donc une mesure de la capacité du système β-oxydatif. L’oléate, en revanche, doit être transestérifié de l’oléyl-CoA en oléylcarnitine par l’enzyme carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT1) pour entrer dans la mitochondrie. Le taux d’oxydation de l’oléate a été multiplié par six entre les états d’alimentation et de jeûne. Nous avons donc conclu que la régulation se produisait au niveau de la CPT1 (4).
Quel était l’inhibiteur ? Nous savions qu’il y avait une diminution du glycogène qui accompagnait l’augmentation de la cétogenèse. Nous avons testé des dizaines de molécules sur la CPT1, et aucune ne modifiait son activité. Un matin, McGarry est entré dans le laboratoire et a dit : « Ça doit être le malonyl-CoA. C’est le substrat de la synthèse des acides gras, et ça doit aussi être l’inhibiteur. » En effet, nous avons pu tester cela directement, et les données ont confirmé son hypothèse perspicace (5, 6).
Nous savions que le glucagon était le principal signal on pour la cétogenèse hépatique (7). Une fois initié, le taux de production de cétone dépend du niveau d’acides gras à longue chaîne atteignant le foie. La signalisation du glucagon déclenche la phosphorylation et l’activation de l’AMPK. À son tour, l’AMPK phosphoryle les deux acétyl-CoA carboxylases, bloquant ainsi la synthèse du malonyl-CoA. Elle renforce simultanément la destruction du malonyl-CoA en activant la malonyl-CoA décarboxylase (Figure (Figure1).1). La chute du malonyl-CoA stoppe la synthèse des acides gras et active la CPT1 et la cétogenèse (8). Nous avons également montré que le système malonyl-CoA fonctionne dans les muscles squelettiques et cardiaques, bien que ces tissus ne fabriquent pas de cétones (9).
Adapté avec la permission des Annales de l’Académie des Sciences de New York (8).
Intéressant, nous avons par la suite découvert que l’interaction de la malonyl-CoA et de la carnitine avec la CPT1 sont différentes dans le foie et le muscle. L’inhibition de la CPT1 hépatique nécessite une concentration de malonyl-CoA dix fois supérieure à celle de l’inhibition de la CPT1 dans le muscle et le cœur. Inversement, le Km pour la carnitine est beaucoup plus faible dans le foie que dans le muscle. Ces différences sont devenues importantes lorsque nous avons cloné et séquencé les enzymes hépatiques et musculaires.
La diminution de la concentration en malonyl-CoA permet de sauver des vies pendant le jeûne nocturne et, surtout, pendant un jeûne prolongé ou une famine (1, 2). Cependant, elle peut également être mortelle dans le cas d’un diabète de type 1 non contrôlé, où des concentrations nettement accrues d’acides gras à longue chaîne font passer l’état chimique d’une cétose modeste à une véritable acidocétose si elle n’est pas traitée (10).
Un problème plus grave que la baisse transitoire de la malonyl-CoA survient chez les personnes qui hébergent des déficiences génétiques dans les enzymes qui contrôlent les niveaux de carnitine et l’oxydation des graisses. La déficience systémique en carnitine due à une mutation du transporteur de carnitine OCTN2 a été la première cause identifiée du syndrome d’hypoglycémie hypocétosique, qui peut entraîner la mort subite du nourrisson (11). La carence en carnitine provoque également une insuffisance hépatique, un taux élevé d’ammoniac, un œdème cérébral, des arythmies cardiaques, une cardiomyopathie et une faiblesse musculaire avec rhabdomyolyse.
Rétrospectivement, la découverte du système de régulation du malonyl-CoA a eu un impact bien au-delà de la question de la cétogenèse. Le système est actif dans l’hypothalamus, où il contribue à la régulation de la prise alimentaire, dans le cœur, où l’oxydation des acides gras influence l’issue de l’infarctus du myocarde, et dans le foie, où la stéatose non alcoolique peut être diminuée par une oxydation accrue des acides gras, et il est pertinent dans l’obésité, où une fonction mitochondriale accrue peut entraîner une perte de poids.
J’ai rencontré le professeur Krebs lorsqu’il enseignait à l’UT Southwestern dans le cours de biochimie pour les étudiants de première année pendant plusieurs années. Il était remarquable et émouvant que lui, le découvreur du cycle de l’acide citrique, nous félicite pour avoir résolu la cétogenèse.