PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action de la pimavanserine dans le traitement des hallucinations et des délires associés à la psychose de la maladie de Parkinson n’est pas clair. Cependant, l’effet de la pimavanserine pourrait être médié par une combinaison d’activité agoniste et antagoniste inverse sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et, dans une moindre mesure, sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2C.

Pharmacodynamique

In vitro, la pimavanserine agit comme un agoniste et un antagoniste inverse sur les récepteurs de la sérotonine 5-HT2A avec une affinité de liaison élevée (valeur Ki 0,087 nM) et sur les récepteurs de la sérotonine 5-HT2C avec une affinité de liaison plus faible (valeur Ki 0,44 nM). La pimavansérine présente une faible liaison aux récepteurs sigma 1 (valeur Ki 120 nM) et n’a pas d’affinité appréciable (valeur Ki >300 nM), aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT2B, dopaminergiques (y compris D2), muscariniques, histaminergiques ou adrénergiques, ou aux canaux calciques.

Electrophysiologie cardiaque

L’effet de NUPLAZID sur l’intervalle QTc a été évalué lors d’une étude randomisée en double aveugle contre placebo et positif, à doses multiples et en parallèle sur l’intervalle QTc chez 252 sujets sains. Une analyse de tendance centrale des données sur l’intervalle QTc à l’état d’équilibre a démontré que le changement moyen maximal par rapport à la ligne de base (limite supérieure de l’IC bilatéral à 90 %) était de 13,5 (16,6) msec à une dose correspondant à deux fois la dose thérapeutique. Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique avec NUPLAZID a suggéré un allongement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration dans la fourchette thérapeutique.

Dans les études d’efficacité de 6 semaines contrôlées par placebo, des augmentations moyennes de l’intervalle QTc de ~5-8 msec ont été observées chez les patients recevant des doses uniquotidiennes de NUPLAZID 34 mg. Ces données sont cohérentes avec le profil observé dans une étude approfondie de l’intervalle QT chez des sujets sains. Des valeurs sporadiques de QTcF ≥500 msec et des valeurs de changement par rapport à la ligne de base ≥60 msec ont été observées chez les sujets traités par NUPLAZID 34 mg ; bien que l’incidence ait été généralement similaire dans les groupes NUPLAZID et placebo. Il n’y a pas eu de rapports de torsades de pointes ou de différences par rapport au placebo dans l’incidence d’autres effets indésirables associés à une repolarisation ventriculaire retardée dans les études sur NUPLAZID, y compris chez les patients souffrant d’hallucinations et de délires associés au PDP .

Pharmacocinétique

La pimavanserine démontre une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après des doses orales uniques de 17 à 255 mg (0,5 à 7,5 fois la dose recommandée). La pharmacocinétique de la pimavanserine est similaire dans la population étudiée et chez les sujets sains. Les demi-vies plasmatiques moyennes de la pimavansérine et du métabolite actif (métabolite N-desméthylé) sont respectivement d’environ 57 heures et 200 heures.

Absorption

Le Tmax médian de la pimavansérine était de 6 (intervalle 4-24) heures et n’était généralement pas affecté par la dose. La biodisponibilité de la pimavansérine en comprimé oral et de la pimavansérine en solution était essentiellement identique. La formation du principal métabolite circulant N-desméthylé AC-279 (actif) à partir de la pimavansérine se produit avec un Tmax médian de 6 heures.

L’administration d’une capsule de 34 mg une fois par jour entraîne des concentrations plasmatiques de pimavansérine similaires à l’exposition avec deux comprimés de 17 mg une fois par jour.

Effet de la nourriture

L’ingestion d’un repas riche en graisses n’a pas eu d’effet significatif sur la vitesse (Cmax) et l’étendue (AUC) de l’exposition à la pimavansérine. La Cmax a diminué d’environ 9% tandis que l’ASC a augmenté d’environ 8% avec un repas riche en graisses.

Distribution

La pimavanserine est fortement liée aux protéines (~95%) dans le plasma humain. La liaison aux protéines est apparue indépendante de la dose et n’a pas changé de manière significative au cours du temps d’administration du jour 1 au jour 14. Après administration d’une dose unique de NUPLAZID (34 mg), le volume apparent de distribution moyen (écart-type) était de 2173 (307) L.

Elimination

Métabolisme

La pimavansérine est principalement métabolisée par les CYP3A4 et CYP3A5 et, dans une moindre mesure, par les CYP2J2, CYP2D6 et diverses autres enzymes CYP et FMO. Le CYP3A4 est la principale enzyme responsable de la formation de son principal métabolite actif (AC-279). La pimavanserine ne provoque pas d’inhibition ou d’induction du CYP3A4 cliniquement significative. Sur la base de données in vitro, la pimavanserine n’est pas un inhibiteur irréversible de l’une des principales enzymes CYP humaines hépatiques et intestinales impliquées dans le métabolisme des médicaments (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4).

Sur la base d’études in vitro, les transporteurs ne jouent aucun rôle significatif dans l’élimination de la pimavanserine.

L’AC-279 n’est ni un inhibiteur réversible ou irréversible (dépendant du métabolisme) de l’une des principales enzymes CYP humaines hépatiques et intestinales impliquées dans le métabolisme des médicaments (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4). L’AC-279 ne provoque pas d’induction cliniquement significative du CYP3A et il n’est pas prévu qu’il provoque l’induction d’autres enzymes CYP impliquées dans le métabolisme des médicaments.

Excrétion

Approximativement 0,55 % de la dose orale de 34 mg de 14C-pimavanserine a été éliminée sous forme inchangée dans les urines et 1,53 % a été éliminée dans les fèces après 10 jours.

Moins de 1% de la dose administrée de pimavansérine et de son métabolite actif AC-279 ont été retrouvés dans les urines.

Populations spécifiques

L’analyse pharmacocinétique de la population a indiqué que l’âge, le sexe, l’origine ethnique et le poids n’ont pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la pimavansérine. En outre, l’analyse a indiqué que l’exposition de la pimavansérine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée était similaire à l’exposition chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Les effets d’autres facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique de la pimavansérine sont présentés dans la figure 1 .

Figure 1 : Effets des facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique de la pimavanserine

*Moins de 10% de la dose administrée de NUPLAZID a été récupérée dans le dialysat.

Etudes d’interactions médicamenteuses

Inhibiteur du CYP3A4

Le kétoconazole, un inhibiteur fort du CYP3A4, a augmenté la Cmax de la pimavanserine de 1,5 fois et l’ASC de 3 fois. La modélisation et la simulation de la pharmacocinétique de population montrent que l’exposition à l’état d’équilibre (Cmax,ss et AUCtau) de 10 mg de pimavanserine avec le kétoconazole est similaire à l’exposition de 34 mg de pimavanserine seule .

Inducteur du CYP3A4 : Dans une étude clinique où des doses uniques de 34 mg de pimavanserine ont été administrées aux jours 1 et 22, et où 600 mg de rifampicine, un fort inducteur du CYP3A4, ont été administrés quotidiennement des jours 15 à 21, la Cmax et l’ASC de la pimavanserine ont diminué de 71 % et 91 %, respectivement, par rapport aux concentrations plasmatiques avant la rifampicine. Dans une simulation avec un inducteur modéré du CYP3A4 (éfavirenz), les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) ont prédit que la Cmax,ss et l’AUCtau de la pimavanserine à l’état d’équilibre ont diminué d’environ 60 % et 70 %, respectivement .

Il n’y a pas d’effet de la pimavanserine sur la pharmacocinétique du midazolam, un substrat du CYP3A4, ou de la carbidopa/lévodopa, comme le montre la figure 2.

Figure 2 : Effets de la pimavanserine sur la pharmacocinétique des autres médicaments

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Une phospholipidose (macrophages spumeux et/ou vacuolisation cytoplasmique) a été observée dans de multiples tissus et organes de souris, rats et de singes après l’administration orale quotidienne de pimavanserin. L’apparition de la phospholipidose était à la fois dépendante de la dose et de la durée. Les organes les plus sévèrement touchés étaient les poumons et les reins. Chez les rats, la phospholipidose diffuse a été associée à une augmentation du poids des poumons et des reins, à des signes cliniques liés à la respiration, notamment des râles, une respiration laborieuse et des halètements, à une dégénérescence tubulaire rénale et, chez certains animaux, à une inflammation chronique focale/multifocale dans les poumons à des expositions ≥10 fois supérieures à celles de la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD) de 34 mg/jour, sur la base de l’ASC. La phospholipidose a entraîné la mortalité chez les rats à des expositions ≥16 fois la MRHD de 34 mg/jour basée sur l’ASC. L’inflammation chronique du poumon des rats était caractérisée par une fibroplasie focale positive au collagène, minime à légère, comme le montre la coloration spécialisée. L’inflammation chronique des poumons n’a pas été observée chez les singes traités pendant 12 mois (expositions 9 fois supérieures à la DMSR). Sur la base des expositions à la dose sans effet observé (DSEO) estimée pour l’inflammation pulmonaire chronique chez les rats, il existe une marge de sécurité de 5 à 9 fois après 6 mois de traitement et une marge de sécurité de 2 à 4 fois après 24 mois de traitement (à vie) par rapport à une exposition à la DMSR. La pertinence de ces résultats pour le risque humain n’est pas claire.

Etudes cliniques

L’efficacité de NUPLAZID 34 mg comme traitement des hallucinations et des délires associés à la psychose de la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude de 6 semaines, randomisée, contrôlée par placebo et en groupes parallèles. Dans cette étude réalisée en consultation externe, 199 patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir NUPLAZID 34 mg ou un placebo une fois par jour. Les patients de l’étude (hommes ou femmes et âgés de 40 ans ou plus) avaient un diagnostic de maladie de Parkinson (MP) établi au moins un an avant l’entrée dans l’étude et présentaient des symptômes psychotiques (hallucinations et/ou délires) qui ont commencé après le diagnostic de MP et qui étaient suffisamment graves et fréquents pour justifier un traitement par un antipsychotique. À l’entrée dans l’étude, les patients devaient avoir un score au mini-examen de l’état mental (MMSE) ≥21 et être en mesure d’auto-déclarer leurs symptômes. La majorité des patients prenaient des médicaments contre la MP à l’entrée ; ces médicaments devaient être stables pendant au moins 30 jours avant le début de l’étude et pendant toute la période de l’étude.

L’échelle adaptée à la MP pour l’évaluation des symptômes positifs (SAPS-PD) a été utilisée pour évaluer l’efficacité de NUPLAZID 34 mg. Le SAPS-PD est une échelle de 9 items adaptée à la MP à partir des domaines Hallucinations et Délusions du SAPS. Chaque item est noté sur une échelle de 0 à 5, 0 correspondant à aucun et 5 à des symptômes graves et fréquents. Par conséquent, le score total du SAPS-PD peut varier de 0 à 45, les scores les plus élevés reflétant une plus grande gravité de la maladie. Un changement négatif du score indique une amélioration. L’efficacité primaire a été évaluée sur la base du changement du score total SAPS-PD entre le début de l’étude et la semaine 6.

Comme le montrent le tableau 3, la figure 3 et la figure 4, NUPLAZID 34 mg (n=95) a été statistiquement supérieur au placebo (n=90) dans la diminution de la fréquence et/ou de la sévérité des hallucinations et des délires chez les patients atteints de PDP, mesurée par des évaluateurs centraux, indépendants et en aveugle utilisant l’échelle SAPS-PD. Un effet a été observé à la fois sur les composantes hallucinations et délires de l’échelle SAPS-PD.

Tableau 3 : Résultat de l’analyse d’efficacité primaire basée sur le SAPS-PD (N=185)

Endpoint	Groupe de traitement	Score moyen de base (SD)	Variation moyenne par rapport à la base (SE)	Placebo-.soustraite Différence* (IC à 95%)
SAPS-PD	NUPLAZID	15.9 (6,12)	-5,79 (0,66)	-3,06† (-4,91, -1,20)
	Placebo	14.7 (5,55)	-2,73 (0,67)	—
SAPS-PD Hallucinations‡	NUPLAZID	11.1 (4,58)	-3,81 (0,46)	-2,01 (-3,29, -0,72)
	Placebo	10,0 (3.80)	-1,80 (0,46)	—
SAPS-PD Délires‡	NUPLAZID	4,8 (3.59)	-1,95 (0,32)	-0,94 (-1,83, -0,04)
	Placebo	4,8 (3,82)	-1,01 (0.32)	—
SD : écart-type ; SE : erreur-type ; LS Moyenne : moyenne des moindres carrés ; CI : intervalle de confiance. *Différence (médicament moins placebo) dans le changement moyen des moindres carrés par rapport à la ligne de base. † Statistiquement significativement supérieur au placebo. ‡Analyse de soutien.

L’effet de NUPLAZID sur le SAPS-PD s’est amélioré tout au long de la période d’essai de six semaines, comme le montre la figure 3.

Figure 3 : Changement du SAPS-PD de la ligne de base à 6 semaines de traitement total de l’étude

Figure 4 : Proportion de patients présentant une amélioration du score SAPS-PD à la fin de la semaine 6 (N=185)

Fonction motrice chez les patients présentant des hallucinations et des délires associés à la psychose de la maladie de Parkinson

NUPLAZID 34 mg n’a pas montré d’effet par rapport au placebo sur la fonction motrice, telle que mesurée à l’aide de l’échelle unifiée d’évaluation de la maladie de Parkinson parties II et III (UPDRS parties II+III) (figure 5). Un changement négatif du score indique une amélioration. L’UPDRS parties II+III a été utilisé pour évaluer l’état de la maladie de Parkinson du patient pendant la période de traitement en double aveugle de 6 semaines. Le score UPDRS a été calculé comme la somme des 40 items des activités de la vie quotidienne et de l’examen moteur, avec une fourchette de 0 à 160.

Figure 5 : Changement de la fonction motrice de la ligne de base à la semaine 6 dans l’UPDRS parties II+III (LSM – SE)

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