Après avoir commencé sa carrière en 2001, Mills a progressé en travaillant avec un certain nombre de sociétés de mode, notamment Wilhelmina Models, d’où il a commencé sa vie de mannequin. En 2004, Mills a fait ses débuts en tant que mannequin de défilé pour les collections d’automne de Gucci et Yves Saint Laurent à Milan et à Paris. Début 2005, il signe un contrat avec Dolce &Gabbana.

Il est présent aux défilés Dolce &Gabbana, Versace et Michael Kors depuis plusieurs saisons. En 2009, Mills est apparu dans la campagne de parfum nu Dolce & Gabbana Anthology avec un certain nombre d’autres modèles établis, notamment Claudia Schiffer, Naomi Campbell et Tyson Ballou.

En 2010, il est apparu dans Sex and the City 2 aux côtés du personnage de Kim Cattrall, Samantha Jones. Mills est devenu l’un des mannequins à jouer dans la campagne « new look » de Lacoste en janvier 2011, un concept publicitaire différent sous le nouveau slogan, « Unconventional Chic ». Les publicités ont été tournées par Mert et Marcus, montrant des modèles portant les polos blancs iconiques de Lacoste portés sur des tenues de soirée noires fantaisistes.

En 2011 et 2012, Mills est apparu dans la sitcom de CBS 2 Broke Girls, jouant le rôle de Robbie, le petit ami de Max (Kat Dennings). Il a également fait un caméo dans la vidéo de Taylor Swift en 2012 pour « We Are Never Ever Getting Back Together » en tant que son ancien intérêt amoureux.

En 2012, Mills a été classé numéro trois dans « The Money Guys » par Models.com Dans le classement 2013, il a été classé numéro cinq.

En 2012, Mills a joué dans Candyland, un court métrage écrit et réalisé par Jouri Smit. Le film est un film d’art de 19 minutes qui montre, avec un effet dévastateur, à quel point l’abus de médicaments sur ordonnance a atteint des niveaux épidémiques. Le film est un film muet, mais muet dans le sens où, bien que les bruits ambiants puissent être entendus, les voix ne le peuvent pas.

En 2013, Mills a joué dans WRACKED, un court métrage réalisé par Victoria Mahoney, qu’il a également écrit et coproduit. Mills joue le rôle de Sean, qui rentre chez lui après avoir purgé une peine de prison de cinq ans et doit faire face aux « restes d’une vie interrompue. » Pour ce rôle, Mills a remporté le prix du meilleur acteur au festival du film Golden Egg 2013. Le film a également été nommé pour le meilleur court métrage et le meilleur second rôle (Beau Knapp).

Mills a été l’un des visages du numéro de septembre 2015 de Details, pour la couverture avec trente autres top modèles masculins, qui a été photographiée par Mark Seliger.

En 2018, Mills a joué dans The Brave dans le rôle du sergent Joseph « McG » McGuire, aux côtés de Mike Vogel et Anne Heche. Il jouait un médecin de combat travaillant au sein d’un groupe d’élite d’agents de renseignement de l’armée.

En 2019, Mills a joué dans The Enemy Within dans le rôle de l’agent spécial Jason Bragg, aux côtés de Jennifer Carpenter et Morris Chestnut.

En 2020, Mills a rejoint le casting de The Falcon and the Winter Soldier.