PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action : La nimodipine est un inhibiteur des canaux calciques. Les processus contractiles des cellules musculaires lisses dépendent des ions calcium, qui pénètrent dans ces cellules pendant la dépolarisation sous forme de courants ioniques lents transmembranaires. La nimodipine inhibe le transfert des ions calcium dans ces cellules et inhibe ainsi les contractions du muscle lisse vasculaire. Dans les expériences animales, la nimodipine a eu un effet plus important sur les artères cérébrales que sur les artères situées ailleurs dans le corps, peut-être parce qu’elle est très lipophile, ce qui lui permet de traverser la barrière hémato-encéphalique ; des concentrations de nimodipine aussi élevées que 12,5 ng/mL ont été détectées dans le liquide céphalorachidien de patients ayant subi une hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) et traités à la nimodipine. Le mécanisme d’action précis de la nimodipine chez les humains est inconnu. Bien que les études cliniques décrites ci-dessous démontrent un effet favorable de la nimodipine sur la gravité des déficits neurologiques causés par le vasospasme cérébral consécutif à une HSA, il n’existe aucune preuve artériographique que le médicament prévient ou soulage le spasme de ces artères. Cependant, on ne sait pas si la méthodologie artériographique utilisée était adéquate pour détecter un effet cliniquement significatif, le cas échéant, sur le vasospasme.

Pharmacocinétique et métabolisme : Chez l’homme, la nimodipine est rapidement absorbée après administration orale et les concentrations maximales sont généralement atteintes en une heure. La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 8 à 9 heures, mais les taux d’élimination précoce sont beaucoup plus rapides, équivalant à une demi-vie de 1 à 2 heures ; une conséquence est la nécessité d’une administration fréquente (toutes les 4 heures). Aucun signe d’accumulation n’a été observé lorsque la nimodipine a été administrée trois fois par jour pendant sept jours. La nimodipine se lie à plus de 95 % aux protéines plasmatiques. La liaison était indépendante de la concentration dans l’intervalle de 10 ng/mL à 10 µg/mL. La nimodipine est éliminée presque exclusivement sous forme de métabolites et moins de 1 % est retrouvé dans l’urine sous forme de médicament inchangé. De nombreux métabolites, tous inactifs ou considérablement moins actifs que la molécule mère, ont été identifiés. En raison d’un métabolisme de premier passage élevé, la biodisponibilité de la nimodipine est en moyenne de 13% après administration orale. La biodisponibilité est considérablement augmentée chez les patients atteints de cirrhose hépatique, la Cmax étant environ le double de celle des sujets normaux, ce qui nécessite une diminution de la dose chez ce groupe de patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Dans une étude portant sur 24 volontaires sains de sexe masculin, l’administration de capsules de nimodipine après un petit-déjeuner standard a entraîné une concentration plasmatique maximale inférieure de 68 % et une biodisponibilité inférieure de 38 % par rapport à l’administration à jeun.

Dans une étude unique en groupes parallèles impliquant 24 sujets âgés (59-79 ans) et 24 sujets plus jeunes (22-40 ans), l’ASC et la Cmax observées de la nimodipine étaient environ 2 fois plus élevées dans la population âgée par rapport aux sujets d’étude plus jeunes après administration orale (administrée en dose unique de 30 mg et dosée à l’état d’équilibre avec 30 mg t.i.d. pendant 6 jours). La réponse clinique à ces différences pharmacocinétiques liées à l’âge n’a toutefois pas été jugée significative. (Voir PRÉCAUTIONS : Usage gériatrique.)

Essais cliniques : Il a été démontré que la nimodipine, dans 4 essais randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo, réduisait la gravité des déficits neurologiques résultant d’un vasospasme chez les patients ayant subi une hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) récente. Les essais ont utilisé des doses allant de 20-30 mg à 90 mg toutes les 4 heures, le médicament étant administré pendant 21 jours dans 3 études, et pendant au moins 18 jours dans l’autre. Trois des quatre essais ont suivi les patients pendant 3 à 6 mois. Trois des essais ont porté sur des patients relativement bien portants, la totalité ou la plupart des patients se situant dans les grades I à III de Hunt et Hess (essentiellement exempts de déficits focaux après l’hémorragie initiale) ; le quatrième essai a porté sur des patients beaucoup plus malades, dans les grades III à V de Hunt et Hess. Deux études, l’une américaine, l’autre française, ont été conçues de façon similaire, avec des patients atteints d’HSA relativement bien portants répartis au hasard entre la nimodipine et le placebo. Dans chacune d’elles, on a jugé si tout déficit se développant tardivement était dû à un spasme ou à d’autres causes, et les déficits ont été classés. Les deux études ont montré une diminution significative des déficits sévères dus aux spasmes dans le groupe nimodipine ; la seconde étude (française) a montré une diminution des déficits liés aux spasmes, quelle que soit leur gravité. Aucun effet n’a été observé sur les déficits non liés au spasme.

Une troisième étude, de grande ampleur, a été réalisée au Royaume-Uni chez des patients atteints d’HSA présentant tous les grades de sévérité (mais 89% étaient dans les grades I-III). La nimodipine était dosée à 60 mg toutes les 4 heures. Les résultats n’ont pas été définis comme liés au spasme ou non mais il y avait une réduction significative du taux global d’infarctus et de résultats neurologiques sévèrement invalidants à 3 mois :

Une étude canadienne a inclus des patients beaucoup plus malades, (grades III-V de Hunt et Hess), qui avaient un taux élevé de mort et d’invalidité, et a utilisé une dose de 90 mg toutes les 4 heures, mais était autrement similaire aux deux premières études. L’analyse des déficits ischémiques retardés, dont beaucoup résultent du spasme, a montré une réduction significative des déficits liés au spasme. Parmi les patients analysés (72 nimodipine, 82 placebo), les résultats suivants ont été obtenus.

Lorsque les données ont été combinées pour les études canadiennes et britanniques, la différence de traitement sur le taux de succès (c’est-à-dire une bonne récupération) sur l’échelle de résultats de Glasgow était de 25,3 % (nimodipine) contre 10,9 % (placebo) pour les grades IV ou V de Hunt et Hess. Le tableau ci-dessous démontre que la nimodipine a tendance à améliorer la bonne récupération des patients atteints d’HSA dont l’état neurologique est médiocre après l’ictus, tout en diminuant le nombre de ceux qui présentent une invalidité grave et une survie végétative.

Une étude de dosage comparant des doses de 30, 60 et 90 mg a trouvé un taux généralement faible de déficits neurologiques liés aux spasmes mais pas de relation dose-réponse.