Barker prévoyait de poursuivre ses études en médecine, mais sa mère l’a inscrit à une recherche télévisée de mannequins dans l’émission The Clothes Show. Il a été finaliste de l’émission, ce qui a lancé sa carrière de mannequin. Il a été mannequin pendant une dizaine d’années à Londres, Milan, Paris et New York. Alors qu’il était jeune mannequin, il a observé que l’industrie de la mode était en train de changer – que « les mannequins rapetissaient et qu’un mannequin masculin bien bâti de 1,80 m ne se vendait pas ». En 1996, il est passé du statut de mannequin à celui de photographe de mode.

Barker a ouvert un studio photo, StudioNB, dans le Meatpacking District de Manhattan, désormais très en vogue. Il a shooté des éditoriaux pour GQ, Interview, Seventeen, Town &Country (magazine), Lucky, Tatler, et Cover, et des campagnes publicitaires pour Land’s End, Leviev, Nicole Miller, Nine West, Ted Baker, Jordache, Pamella Rolland, Beefeater, Ford, et Sony.

Barker a été juge pendant 17 cycles de l’émission de téléréalité America’s Next Top Model de Tyra Banks. Il a également été juge pour le concours de Miss America 2007 et le concours de Miss Univers 2012. Il est producteur exécutif du concours de téléréalité The Shot de VH1, basé sur la photographie. En 2013, Barker est devenu l’animateur de The Face.

Barker a fait des apparitions spéciales en tant que photographe dans le troisième cycle de Canada’s Next Top Model et dans l’épisode 10 du premier cycle de New Zealand’s Next Top Model. Il est apparu en tant que juge invité et photographe dans le premier cycle de Mexico’s Next Top Model, et a fait une apparition dans le deuxième cycle de Benelux’ Next Top Model.

Ses débuts en tant que réalisateur ont été un documentaire qu’il a également produit, intitulé A Sealed Fate ? Il a été suivi par Génération libre et Haïti : Hunger and Hope, qui s’associent à la Humane Society of the United States, à la Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundation et à la Edeyo Foundation pour mettre en lumière leurs problèmes respectifs. Barker est également un ambassadeur de célébrité pour la Fondation Make-A-Wish, Do Something, l’initiative Girl Up de la Fondation des Nations unies, et un tireur de campagne pour Fashion Targets Breast Cancer.

Barker est un porte-parole pour des marques de premier plan, notamment Microsoft, Sony, Crest White Strips et Nine West. Il est apparu aux côtés de Justin Timberlake et Peyton Manning dans la campagne publicitaire nationale de Sony en 2010. Il a fait des apparitions à la télévision et dans des films, et a animé et présenté des événements. Il est apparu en tant que juge célèbre pour le concours Miss America 2008 et a tenu des rôles secondaires dans plusieurs séries télévisées, notamment The Young and the Restless, Privileged, Stylista, Style Her Famous et Ugly Betty, ainsi qu’un rôle secondaire dans le long métrage Arthur (2011), avec Jennifer Garner, Russell Brand, Nick Nolte et Helen Mirren. Il a animé et présenté de nombreux événements, notamment les Emmy Awards 2007, 2008 et 2010 sur Fox Broadcasting Company, les galas Go Green 2008 et 2009 à New York, les Genesis Awards et les Global Fashion Awards 2010. En 2017, Barker est devenu le « glambassadeur » officiel du vignoble néo-zélandais Invivo.Barker a publié un livre sur la beauté, Nigel Barker’s Beauty Equation : Revealing a Better and More Beautiful You, publié en septembre 2010 par Abrams Image. Le livre guide le lecteur à travers une série d’autoportraits et de défis de journal pour les aider à découvrir leur beauté intérieure en renforçant la confiance et l’estime de soi et à améliorer à leur tour leur beauté extérieure.

En 2009, Barker a ouvert une exposition de photographies, Haïti : Hunger and Hope, à la Milk Gallery de New York. Son travail en Haïti lui a valu une nomination au prix Do Something with Style des VH1 Do Something Awards. Le spectacle de récompenses, produit par Vh1, est dédié à honorer les personnes qui font le bien et alimenté par Do Something, une organisation qui vise à autonomiser, célébrer et inspirer les jeunes.

Barker a fait équipe avec Taylor Swift pour photographier un livre de photos d’elle intitulé 8 heures qui a fait ses débuts en novembre 2012. En septembre 2013, Barker a photographié Nadia Lacka, Liliane Ferrarezi, Jordan &Zac Stenmark dans ‘Bedtime Stories’ présenté dans le numéro de septembre de Numero Russia.

En 2016, il a été l’un des juges invités lors de la finale de Miss USA 2016 à la T-Mobile Arena, Las Vegas, Nevada, États-Unis. Toujours en 2016, Barker s’est associé à Adorama pour une nouvelle web-série, « Top Photographer », qui s’inspire de « Top Model ». Le gagnant de la saison était Scott Borrero, un ancien de l’Academy of Art University.

En 2017, 2018 et 2019, il a rejoint Holland’s Next Top Model (cycles 10-12) en tant que juge. En 2018, il a rejoint le jury de la première saison de Curvy Supermodel, le spin-off de Holland’s Next Top Model.