Perspective historique
Le domaine de la neuroendocrinologie s’est élargi à partir de sa focalisation initiale sur le contrôle de la sécrétion des hormones hypophysaires par l’hypothalamus pour englober de multiples interactions réciproques entre le système nerveux central (SNC) et les systèmes endocriniens dans le contrôle de l’homéostasie et des réponses physiologiques aux stimuli environnementaux. Bien que nombre de ces concepts soient relativement récents, l’interaction intime entre l’hypothalamus et l’hypophyse a été reconnue il y a plus d’un siècle. Par exemple, à la fin du XIXe siècle, des cliniciens, dont Alfred Fröhlich, ont décrit une condition d’obésité et d’infertilité appelée dystrophie adiposogénitale chez des patients atteints de tumeurs sellaires1. Cette affection, connue par la suite sous le nom de syndrome de Fröhlich, était le plus souvent associée à une accumulation excessive de graisse sous-cutanée, à un hypogonadisme hypogonadotrophique et à un retard de croissance.
La question de savoir si ce syndrome était dû à une lésion de l’hypophyse elle-même ou de l’hypothalamus sus-jacent était extrêmement controversée. Plusieurs leaders dans le domaine de l’endocrinologie, y compris Cushing et ses collègues, ont soutenu que le syndrome était dû à une perturbation de l’hypophyse.2 Cependant, les preuves expérimentales ont commencé à s’accumuler pour montrer que l’hypothalamus était d’une certaine manière impliqué dans le contrôle de l’hypophyse. Par exemple, Aschner a démontré chez le chien que l’ablation précise de l’hypophyse sans endommager l’hypothalamus sus-jacent n’entraînait pas d’obésité3. Plus tard, les études fondamentales de Hetherington et Ranson ont démontré que la destruction stéréotaxique de l’hypothalamus basal médian par des lésions électrolytiques, qui épargnaient l’hypophyse, entraînait une obésité morbide et des dérèglements neuroendocriniens semblables à ceux des patients décrits par Fröhlich4 . Cependant, les mécanismes par lesquels l’hypothalamus était impliqué dans la régulation endocrinienne sont restés incertains pendant des années. Nous savons maintenant que les phénotypes du syndrome de Fröhlich et du syndrome de lésion hypothalamique ventromédiane sont probablement dus à un dysfonctionnement ou à la destruction de neurones hypothalamiques clés qui régulent la sécrétion hormonale hypophysaire et l’homéostasie énergétique.
Le domaine de la neuroendocrinologie a fait un grand pas en avant lorsque plusieurs groupes, notamment Ernst et Berta Scharrer, ont reconnu que les neurones de l’hypothalamus étaient la source des axones qui constituent le lobe neural (voir « Neurosécrétion »). Le contrôle hypothalamique de l’hypophyse antérieure restait cependant peu clair. Par exemple, Popa et Fielding ont identifié les vaisseaux portaux hypophysaires reliant l’éminence médiane de l’hypothalamus et l’hypophyse antérieure.5 Bien qu’ils aient apprécié le fait que cette vascularisation assure un lien entre l’hypothalamus et l’hypophyse, ils ont supposé à l’époque que le sang circulait de l’hypophyse vers le cerveau. Des études anatomiques menées par Wislocki et King ont étayé le concept selon lequel le flux sanguin allait de l’hypothalamus à l’hypophyse.6 Des études ultérieures, dont les travaux précurseurs de Geoffrey Harris, ont établi que le flux sanguin allait de l’hypothalamus à l’éminence médiane vers l’hypophyse antérieure.7 Cela a étayé le concept selon lequel l’hypothalamus contrôlait indirectement la fonction de l’hypophyse antérieure et a conduit à l’hypothèse du chimiotransmetteur hypophysaire-portal, désormais acceptée.
Par la suite, plusieurs études importantes, en particulier celles de Schally et de ses collègues et du groupe Guillemin, ont établi que l’hypophyse antérieure est étroitement contrôlée par l’hypothalamus.8,9 Les deux groupes ont identifié plusieurs facteurs de libération d’hormones peptidiques putatifs (voir les sections ultérieures). Ces études fondamentales ont abouti à l’attribution du prix Nobel de médecine en 1977 à Andrew Schally et Roger Guillemin. Nous savons maintenant que ces facteurs de libération constituent le lien fondamental entre le SNC et le contrôle de la fonction endocrine. En outre, ces neuropeptides sont hautement conservés entre les espèces et sont essentiels à la reproduction, à la croissance et au métabolisme. L’anatomie, la physiologie et la génétique de ces facteurs constituent une partie importante de ce chapitre.
Au cours des 4 dernières décennies, les travaux dans le domaine de la neuroendocrinologie ont continué à progresser sur plusieurs fronts. Le clonage et la caractérisation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) spécifiques utilisés par les facteurs de libération hypothalamiques ont permis de définir les mécanismes de signalisation utilisés par les facteurs de libération. La caractérisation de la distribution de ces récepteurs a démontré l’expression universelle des récepteurs dans le cerveau et dans les tissus périphériques autres que l’hypophyse, ce qui plaide en faveur de rôles physiologiques multiples pour les facteurs de libération des neuropeptides. Enfin, des progrès considérables ont été réalisés dans notre compréhension des entrées neuronales et humorales régulatrices des neurones hypophyséotropes.
L’hormone adipatique leptine, découverte en 1994,10 est un exemple de facteur humoral qui a des effets profonds sur de multiples circuits neuroendocriniens.11 La réduction de la leptine circulante est responsable de la suppression des axes thyroïdien et reproducteur pendant la réponse de famine. La découverte ultérieure de la ghréline12, un peptide gastrique qui régule l’appétit et agit également sur de multiples axes neuroendocriniens, montre qu’il reste encore beaucoup à apprendre sur la régulation des hormones de libération hypothalamiques. Traditionnellement, il a été extrêmement difficile d’étudier l’expression du gène du facteur de libération ou la régulation spécifique des neurones du facteur de libération en raison de leur petit nombre et, dans certains cas, de leur distribution diffuse. Des expériences transgéniques ont produit des souris chez lesquelles l’expression de protéines marqueurs fluorescentes a été spécifiquement ciblée sur les neurones de l’hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH)13 et les neurones arqués de la pro-opiomélanocortine (POMC)14, entre autres. Cette technologie permettra une étude détaillée des propriétés électrophysiologiques des neurones hypothalamiques dans le contexte plus natif des préparations de tranches ou des cultures organotypiques.
Bien qu’une grande partie du domaine de la neuroendocrinologie se soit concentrée sur les facteurs de libération hypothalamiques et leur contrôle de la reproduction, de la croissance, du développement, de l’équilibre hydrique et de la réponse au stress par le biais de leur contrôle de la production d’hormones hypophysaires, le terme neuroendocrinologie en est venu à signifier l’étude de l’interaction des systèmes endocrinien et nerveux dans la régulation de l’homéostasie. Le champ de la neuroendocrinologie s’est toutefois élargi car divers domaines de la recherche fondamentale ont souvent été essentiels à la compréhension du système neuroendocrinien et ont donc été défendus par ses chercheurs. Ces domaines comprennent l’étude de la structure, de la fonction et du mécanisme d’action des neuropeptides, de la sécrétion neuronale, de la neuroanatomie hypothalamique, de la structure, de la fonction et de la signalisation des RCPG, du transport des substances dans le cerveau et de l’action des hormones sur le cerveau. En outre, les systèmes homéostatiques impliquent souvent des réponses endocriniennes, autonomes et comportementales intégrées. Dans beaucoup de ces systèmes (par exemple, l’homéostasie énergétique, la fonction immunitaire), les axes neuroendocriniens classiques sont des voies importantes mais non autonomes, et ces sujets sont aussi souvent étudiés dans le contexte de la neuroendocrinologie.
Dans ce chapitre, les concepts de sécrétion neuronale, la neuroanatomie de l’unité hypothalamo-hypophysaire, et les structures du SNC les plus pertinentes pour le contrôle de la neurohypophyse et de l’adénohypophyse sont présentés. Ensuite, chaque axe hypothalamo-hypophysaire classique est décrit, y compris une considération du système immunitaire et de son intégration avec la fonction neuroendocrine. Enfin, la physiopathologie des troubles de la régulation neuronale de la fonction endocrine est passée en revue. La neuroendocrinologie de l’homéostasie énergétique est examinée en détail au chapitre 35.