Nature versus Nurture versus Bruit

Les scientifiques considèrent généralement que le phénotype d’une cellule ou d’un organisme – les traits qu’il exprime dans sa forme, sa physiologie et son comportement – est la somme complexe de facteurs génétiques et environnementaux, ou « nature » et « nurture ». Une grande partie de la recherche est consacrée à l’identification des contributions des premiers : il s’agit de déterminer, par exemple, comment certaines mutations peuvent déterminer la forme d’un membre ou l’apparition d’une maladie. « C’est certainement un paradigme très puissant », a déclaré Arjun Raj, un biologiste des systèmes à l’université de Pennsylvanie. « Nous avons appris énormément de choses grâce à cela, il est vraiment facile de raconter une histoire à ce sujet. »

Tout ce qui n’est pas attribué au contrôle génétique tend à être attribué à divers facteurs environnementaux, allant de la nutrition au stress en passant par des interactions sociales idiosyncrasiques. C’est une ligne de pensée qui « suggère que cela doit être quelque chose d’extérieur à l’organisme », a déclaré Kevin Mitchell, généticien et neuroscientifique au Trinity College de Dublin.

Mais les preuves abondent que ce n’est pas entièrement vrai. Des jumeaux humains identiques qui partagent à la fois un génome et un foyer n’ont pas exactement la même apparence ni le même comportement. Une mutation qui provoque un trouble chez l’un peut ne pas l’être chez l’autre. Les jumeaux ont même des empreintes digitales différentes.

Il en va de même pour les populations de bactéries, les poissons clonaux et les mouches et souris consanguines. Certains agents pathogènes ou cellules cancéreuses développent une résistance aux médicaments, tandis que leurs cellules sœurs génétiquement identiques périssent. Les frères et sœurs écrevisses marbrées élevés dans un laboratoire où leur environnement est maintenu constant ne finissent pas seulement par avoir des couleurs, des formes ou des comportements différents – leurs différences sont également suffisamment importantes pour qu’ils établissent toute une hiérarchie sociale.

Même au sein d’un organisme individuel, des asymétries apparaissent entre les côtés gauche et droit du visage, du corps et du cerveau. La recherche montre de plus en plus clairement que ces différences ne peuvent pas toutes être mises sur le compte d’effets environnementaux inexpliqués.

Ce qui laisse le bruit – les tremblements et les fluctuations aléatoires qui caractérisent tout processus biologique. « Le bruit est inévitable », a déclaré Andreas Wagner, biologiste évolutionniste à l’Université de Zurich, « un sous-produit inévitable de la vie ».

Ce qui rend le bruit inéluctable, a expliqué Mitchell, c’est que tout organisme est beaucoup trop complexe pour que les gènes puissent délimiter, de manière exhaustive et à eux seuls, la façon exacte de le construire. Le câblage du cerveau seul doit surgir avec relativement peu d’instructions.

« Le génome n’est pas un plan », a déclaré Mitchell. « Il ne code pas un résultat spécifique. Il ne fait que coder certaines règles biochimiques, certains algorithmes cellulaires grâce auxquels l’embryon en développement va s’auto-organiser. » Les molécules rebondissent et interagissent dans une cellule, se liant, s’écartant et se diffusant au hasard. Les processus qui fabriquent les protéines et activent et désactivent les gènes sont soumis à cette « gigue moléculaire dans le système », comme l’appelle Mitchell – ce qui conduit à un certain degré d’aléatoire dans le nombre de molécules de protéines fabriquées, la façon dont elles s’assemblent et se plient, et la façon dont elles remplissent leur fonction et aident les cellules à prendre des décisions.

En conséquence, il est parfaitement naturel que le développement, le processus complexe qui transforme une cellule unique en un organisme entier, soit « un peu désordonné », a déclaré Mitchell.

Mais le bruit du développement a souvent été rejeté comme n’étant rien de plus que cela : quelque chose qui trouble la façon dont les systèmes biologiques devraient idéalement fonctionner. Il n’était pas traité comme une source de créativité biologique à part entière, et il ne semblait certainement pas être quelque chose qui pourrait sous-tendre des différences majeures dans des traits aussi importants que le comportement ou la personnalité.

Même lorsque les scientifiques ont voulu se concentrer sur les effets de ce bruit, ils se sont heurtés à un mur : Par définition, le bruit n’est pas systématique ou prévisible, et par conséquent, il est presque prohibitivement difficile à isoler et à mesurer. « C’est le plus difficile à contrôler, à jouer avec », a déclaré Bassem Hassan, neurobiologiste à l’Institut du cerveau de Paris. « On peut jouer avec le génome, on peut jouer avec l’environnement, on peut jouer avec la physiologie, on peut activer certaines cellules et pas d’autres. (…) Il est beaucoup plus difficile de manipuler la variation  » et de prouver qu’elle est la cause des différences dans un trait d’intérêt.

Mitchell est d’accord. « De par sa nature même, dit-il, il est très difficile de travailler sur des éléments aléatoires ».

Mais cela commence à changer. Les outils permettant d’étudier le comportement des cellules individuelles, y compris l’expression de leurs gènes, la production de protéines et les décisions relatives au destin du développement, sont devenus suffisamment sophistiqués pour permettre aux scientifiques de poser des questions sur les causes plus subtiles de la variation. Et ils ont découvert que le bruit du développement joue un rôle qui ne peut plus être négligé. Ce n’est pas seulement un effet inéluctable que les systèmes vivants doivent supporter, mais quelque chose que ces systèmes ont évolué pour en tirer parti, le transformant en un moteur nécessaire au bon développement d’un individu et peut-être même à l’évolution plus largement.

Un arc-en-ciel de hasard

Un tournant s’est produit en 2002. Tout a commencé avec des bactéries et un arc-en-ciel.

Michael Elowitz, professeur de biologie et de génie biologique à l’Institut de technologie de Californie, et ses collègues voulaient tester la variation dans des cellules E. coli se développant dans le même environnement. Ils ont inséré deux copies d’un gène dans la bactérie : l’une codant pour une protéine fluorescente cyan, l’autre pour une protéine jaune. Comme ils avaient conçu les gènes pour qu’ils soient régulés de manière identique, ils s’attendaient à voir les cellules produire les deux protéines en quantités égales. Au lieu de cela, dans chaque cellule individuelle, les gènes cyan et jaune étaient exprimés de manière inégale – et ces ratios différaient grandement d’une cellule à l’autre. Certaines cellules brillaient plus jaune que cyan, d’autres plus cyan que jaune. D’autres encore étaient plus mélangées, et tout cela se produisait apparemment au hasard. Cet arc-en-ciel, ont réalisé Elowitz et son équipe, était le résultat clair du bruit inhérent au processus d’expression génétique. Ils voyaient enfin les effets de la « gigue moléculaire ».

Depuis lors, les scientifiques ont étudié le rôle que joue le bruit intrinsèque dans d’autres processus cellulaires. On peut le voir dans la façon dont une population de cellules identiques donne naissance à des descendants spécialisés différents ; dans la façon dont certaines, mais pas toutes, d’un groupe de cellules peuvent répondre à un signal donné ; dans la façon dont un tissu en développement se structure. Les cellules font usage du bruit pour créer la variabilité nécessaire dans leur comportement et leur état biologique.

Mais cela se passe au niveau de la cellule. Il se pourrait que ces différences tendent à s’équilibrer entre de nombreuses cellules de ce type. Démêler si le bruit pouvait réellement affecter des organismes de niveau supérieur – se propageant à travers le développement pour influencer la façon dont un animal adulte deviendrait – était donc une autre histoire.

Pour une part, cela nécessiterait des systèmes expérimentaux très spécifiques composés de nombreux individus avec les mêmes génomes, soigneusement élevés dans les mêmes conditions environnementales. Dans une certaine mesure, cela a été fait. Les chercheurs ont découvert que des mouches consanguines, génétiquement identiques en laboratoire, affichent des préférences uniques lorsqu’elles répondent à une tâche de navigation. Les poissons clonés présentent des comportements aussi divers que ceux observés chez les poissons génétiquement variables, tandis que la modification de l’environnement des poissons a un effet négligeable.

Mais ces résultats ne prouvent toujours pas que le bruit pendant les événements du développement a causé ces différences spécifiques. « Le souci, lorsque vous dites qu’il y a une certaine variabilité anatomique ou physiologique », a déclaré Mitchell, « c’est que les gens peuvent toujours revenir et dire : « Eh bien, c’est juste un facteur environnemental que vous ne connaissiez pas ».

Mais une nouvelle étude, publiée sur le site preprint biorxiv.org en décembre, a porté ce type de travail au niveau de l’expression des gènes – et chez un mammifère, pas moins.

Venez le tatou à neuf bandes.

Les quadruplés qui ne le sont pas

Les tatous à neuf bandes ont une stratégie de reproduction inhabituelle. Ils ont toujours des portées de quadruplés, quatre bébés tatou génétiquement identiques. Jesse Gillis, biologiste informaticien au Cold Spring Harbor Laboratory de New York, et ses collègues ont décidé de tirer parti de ce schéma de naissance pour déterminer à quel moment le bruit aléatoire du développement commence à entraîner des différences dans la physiologie et le comportement des animaux adultes.

« C’est un système fantastique sur lequel travailler expérimentalement », a déclaré Mitchell, qui n’a pas participé aux travaux. « Je veux dire, qui n’aime pas les tatous ? »

L’équipe de Gillis a rapidement constaté que la variation de l’expression des gènes apparaît très, très tôt.

Ils ont obtenu des échantillons de sang de cinq portées de tatou, séquençant leur ARN à trois moments différents au cours de l’année après la naissance des animaux et analysant ces données pour trouver des modèles uniques d’expression des gènes. Ils ont commencé par examiner un processus aléatoire classique en génétique : l’inactivation d’un chromosome X.

Dans les tatous, les humains et la plupart des autres mammifères, les femelles ont deux chromosomes X dans chacune de leurs cellules. Pour que les niveaux d’expression des gènes liés au X restent cohérents entre les mâles et les femelles, à un moment donné du développement, un chromosome X est complètement désactivé. Le fait qu’une cellule choisisse d’éteindre le chromosome X hérité de la mère de l’organisme ou celui de son père est entièrement le fruit du hasard, comme si l’on jouait à pile ou face, selon M. Gillis. Pourtant, ce tirage à pile ou face fixe dans la pierre les gènes liés au chromosome X du parent qui seront exprimés dans tous les descendants de cette cellule.

L’analyse de Gillis a révélé que ce tirage à pile ou face arbitraire se produisait lorsque les embryons de tatou étaient constitués de seulement 25 cellules. Et comme la combinaison précise de 25 sélections X maternelles ou paternelles aléatoires était différente dans chaque embryon, elle est devenue une « signature d’identification » permanente pour chacun des membres génétiquement identiques de la couvée de tatou.

Le groupe a ensuite porté son attention sur les 31 autres paires de chromosomes des tatou. Aucun des chromosomes de ces paires n’est aussi complètement réduit au silence que le X inactivé, mais des différences apparaissent dans le degré d’activité de chacun et dans la contribution de chacun à l’expression globale des gènes. Les chercheurs ont utilisé une méthode d’apprentissage automatique pour analyser le moment où ces rapports uniques se fixent dans les lignées cellulaires. Ils ont estimé que cela s’est produit lorsque les embryons ne comptaient que quelques centaines de cellules.

Dans un tatou qui finira par avoir un trillion ou plus de cellules, « ces événements se produisent si tôt », a déclaré Kate Laskowski, une écologiste du comportement à l’Université de Californie, Davis, qui effectue des travaux connexes sur les poissons clonaux, mais qui n’a pas participé à l’étude. « Ils ont la possibilité d’avoir des effets en aval très importants. Une cellule au début de votre développement sera le progéniteur de centaines, de milliers, de millions de cellules plus tard dans la vie. »

C’est comme les rides qui s’étendent dans l’eau : Jetez une pierre dans un lac, et son poids et sa forme, ainsi que la force avec laquelle elle est lancée, feront qu’elle générera une ondulation différente de celle d’une autre pierre. La physique prévisible de la propagation d’une ondulation permet aux effets de ces conditions initiales uniques de se propager. De même, le bruit aléatoire qui établit un modèle légèrement différent d’expression génétique dans chaque embryon de tatou est amplifié par son influence sur d’autres processus de développement et finit par produire des différences dans les traits.

Pour déterminer quels pourraient être ces effets en aval, les scientifiques ont examiné les différences dans l’expression génétique globale. Ils ont constaté que les frères et sœurs tatou variaient dans l’expression d’environ 500 à 700 de leurs 20 000 gènes (bien que les scientifiques s’attendent également à ce que leur analyse ait manqué certaines fluctuations, de sorte que cela pourrait être une sous-estimation). En outre, ce ne sont pas toujours les mêmes 700 gènes environ qui ont été affectés dans chaque portée, offrant une preuve supplémentaire que le hasard a dicté la variation.

Ces différences d’expression génétique, à leur tour, semblaient être corrélées avec des différences dans une variété de traits, en particulier ceux associés aux processus immunitaires et hormonaux. De toute évidence, dans une portée, certains des gènes étaient associés à la croissance musculaire – et la taille de ces frères et sœurs a effectivement varié de manière significative. Bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires pour cimenter ces associations, Gillis et ses collègues ont estimé qu’environ 10 % de la variation totale qu’ils ont observée chez les tatous pouvaient être attribués au bruit du développement.

« L’idée que votre phénotype et votre comportement puissent être le résultat d’événements apparemment aléatoires lorsque vous êtes une boule de quelques dizaines à quelques centaines de cellules », a déclaré Laskowski, « pour moi, c’est fascinant. »

Fluctuations affectant le comportement

Ces événements aléatoires semblent jouer le plus grand rôle lorsqu’il s’agit du comportement. Chez les humains, par exemple, les jumeaux identiques diffèrent beaucoup plus dans les traits psychologiques que physiquement. Et comme on pense que les différences psychologiques reflètent la façon dont le cerveau est constitué, c’est dans le cerveau que les scientifiques commencent à se pencher.

Lors du développement, le cerveau est particulièrement bruyant : les connexions entre les neurones se développent et s’élaguent constamment, souvent de façon aléatoire. Les canaux ioniques s’ouvrent spontanément, et les synapses libèrent spontanément des neurotransmetteurs, sans raison évidente.

On a trouvé des gènes qui régissent la variation développementale des traits anatomiques et comportementaux. En modifiant ces gènes, les chercheurs ont pu tester leurs hypothèses sur le rôle du bruit dans la formation du cerveau et le comportement. L’exemple le plus séduisant est apparu au début du mois, dans un article publié par Hassan et ses collègues dans Science.