PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le BNP humain (hBNP) est sécrété par le myocarde ventriculaire en réponse à l’étirement et existe sous plusieurs isoformes dans le corps humain. Des niveaux élevés de BNP ont été associés à une insuffisance cardiaque avancée et sont considérés comme un mécanisme compensatoire dans cette maladie. Le BNP humain se lie au récepteur particulaire de la guanylate cyclase des muscles lisses vasculaires et des cellules endothéliales, entraînant une augmentation des concentrations intracellulaires de guanosine 3’5′-monophosphate cyclique (GMPc) et une relaxation des cellules musculaires lisses.La GMPc sert de second messager pour dilater les veines et les artères.Il a été démontré que le nesiritide relaxe des préparations de tissus artériels et veineux humains isolés précontractés avec de l’endothéline-1 ou l’agoniste alpha-adrénergique, la phényléphrine.

Chez les animaux, le nesiritide n’a pas eu d’effets sur la contractilité cardiaque ou sur les mesures de l’électrophysiologie cardiaque telles que les temps réfractaires efficaces auriculaires et ventriculaires ou la conduction du nœud auriculo-ventriculaire.

Pharmacodynamique

Avec un schéma posologique de NATRECOR de 2 mcg/kg en bolus IV suivi d’une dose de perfusion intraveineuse de 0,01 mcg/kg/min, le tableau 4 et la figure3 résument les changements dans l’essai VMAC de la PCWP et d’autres mesures pendant les 3 premières heures.

Tableau 4 : Changement hémodynamique moyen par rapport à la ligne de base dans l’étude VMAC

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Effets à 3 heures	Placebo (n=62)	Nitroglycérine (n=60)	NATRECOR (n=124)
Pression capillaire pulmonaire en coin (mm Hg)	-.2.0	-3,8	-5,8†
Pression auriculaire droite (mm Hg)	0,0	-2.6	-3,1†
Indice cardiaque (L/min/M2)	0,0	0,2	0.1
Pression artérielle pulmonaire moyenne (mm Hg)	-1,1	-2,5	-5.4†
Résistance vasculaire systémique (dynes-sec-cm-5)	-44	-105	-144
Tension artérielle systolique* (mm Hg)	-2.5	-5,7†	-5,6†
* Sur la base de tous les patients traités : placebo n=142,nitroglycérine n=143, NATRECOR n=204 †p <0.05 par rapport au placebo

Figure 3 : PCWP sur 3 heures en VMAC

Avec ce schéma posologique, 60% de l’effet sur 3 heures de la réduction de la PCWP est atteint dans les 15 minutes après le bolus, atteignant 95% de l’effet sur 3 heures en 1 heure. Environ 70 % de l’effet de 3 heures sur la réduction de la PBS est atteint dans les 15 minutes. La demi-vie pharmacodynamique (PD) du début et de la fin de l’effet hémodynamique de NATRECOR est plus longue que ce que la demi-vie pharmacocinétique de 18 minutes aurait prédit. Des perfusions plus longues peuvent exagérer l’écart entre le début et la fin des effets. Par exemple, chez les patients qui ont développé une hypotension symptomatique dans l’essai VMAC (Vasodilation in the Managementof Acute Congestive Heart Failure), la moitié de la récupération de la PAS vers la valeur de base après l’arrêt ou la réduction de la dose de NATRECOR a été observée en 60 minutes environ. Lorsque des doses plus élevées de NATRECOR ont été perfusées, la durée de l’hypotension a parfois été de plusieurs heures.

On n’a observé aucune augmentation de rebond à des niveaux supérieurs à l’état de base. Il n’y a pas eu non plus de preuve de tachyphylaxie aux effets hémodynamiques de NATRECOR dans les essais cliniques.

Dans l’essai VMAC, dans lequel l’utilisation de diurétiques n’était pas restreinte, le changement moyen de l’état volumique (sortie moins entrée) pendant les 24 premières heures dans les groupes nitroglycérine et NATRECOR était similaire : 1279 ±1455 ml et 1257 ± 1657 ml, respectivement.

Pharmacocinétique

Distribution

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque (IC), NATRECORadministré par voie intraveineuse en perfusion ou en bolus présente une élimination biphasique du plasma. La demi-vie d’élimination terminale moyenne (t½) du nesiritide est d’environ 18 minutes et a été associée à environ 2/3 de l’aire sous la courbe (AUC). La phase d’élimination initiale moyenne a été estimée à environ 2 minutes. Chez ces patients, le volume moyen de distribution du compartiment central (Vc) du nésiritide a été estimé à 0,073 L/kg, le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre (Vss) à 0,19 L/kg et la clairance mécanique (CL) à environ 9,2 mL/min/kg. A l’état d’équilibre, les niveaux de BNP plasmatiques augmentent par rapport aux niveaux endogènes de base d’environ 3 à 6 fois avec des doses de perfusion de NATRECOR allant de 0,01 à 0,03 mcg/kg/min.

Métabolisme et excrétion

Le mécanisme d’élimination du nésiritide n’a pas été étudié spécifiquement chez l’homme.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Les données cliniques suggèrent qu’un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les effets du nesiritide sur la PCWP,l’indice cardiaque (IC) et la pression artérielle systolique (PAS) n’étaient pas significativement différents chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique (créatinine sérique de base allant de 2 mg/dL à 4,3 mg/dL), et les patients ayant une fonction rénale normale.

Poids corporel

Les analyses pharmacocinétiques (PK) de population réalisées pour déterminer les effets des variables démographiques et cliniques sur les paramètres PK ont montré que la clairance du nésiritide est proportionnelle au poids corporel,soutenant l’administration de doses de nésiritide ajustées au poids (c’est-à-dire,administration sur une base mcg/kg/min).

Age, sexe, race/ethnicité

La clairance du nésiritide n’a pas été influencée de manière significative par l’âge, le sexe ou la race/ethnicité.

Sévérité de l’HF

La clairance du nésiritide n’a pas été influencée de manière significative par la concentration initiale de hBNP endogène, la sévérité de l’HF (indiquée par la PCWP initiale, l’IC initiale ou la classification de la New York Heart Association).

Effets des médicaments concomitants

L’administration simultanée de NATRECOR et d’énalapril n’a pas eu d’effets significatifs sur la pharmacocinétique de NATRECOR. L’effet pharmacocinétique de la coadministration de NATRECOR avec d’autres vasodilatateurs IV tels que la nitroglycérine, le nitroprussiate, la milrinone ou les inhibiteurs de l’ECA IV n’a pas été évalué. Au cours des études cliniques, NATRECOR a été administré en concomitance avec d’autres médicaments, notamment : diurétiques, digoxine, inhibiteurs de l’ECA par voie orale, anticoagulants, nitrates par voie orale, statines, agents antiarythmiques de classe III, bêta-bloquants, dobutamine, inhibiteurs calciques, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et dopamine.Bien qu’aucune interaction pharmacocinétique n’ait été spécifiquement évaluée, il ne semble pas y avoir de preuves suggérant une interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Etudes cliniques

NATRECOR a été étudié dans 11 essais cliniques incluant4505 patients atteints d’HF (classe NYHA II-III 56%, classe NYHA IV 27% ; âge moyen 64 ans, femmes 32%). Six études randomisées, multicentriques, contrôlées par placebo ou par agent actif (les agents comparatifs comprenaient la nitroglycérine, la dobutamine, la milrinone, le nitroprussiate ou la dopamine) dans lesquelles 4 269 patients atteints d’HF décompensée ont reçu des perfusions continues de NATRECOR à des doses allant de 0,01 à 0,03 µg/kg/min. Parmi ces patients, la majorité (n=3358, 79%) a reçu la perfusion de NATRECOR pendant au moins 24 heures ; 2182 (51%) ont reçu NATRECOR pendant 24 à 48 heures, et 1176 (28%) ont reçu NATRECOR pendant plus de 48 heures.

Dans les cinq premiers de ces six essais contrôlés,NATRECOR a été utilisé seul ou en association avec d’autres traitements standard,notamment les diurétiques (79%), la digoxine (62%), les inhibiteurs de l’ECA par voie orale (55%),les anticoagulants (38%), nitrates oraux (32%), statines (18%), agents antiarythmiques de classe III (16%), bêta-bloquants (15%), dobutamine (15%), inhibiteurs calciques (11%), antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (6%) et dopamine(4%).

Dans l’essai ASCEND-HF (Acute Study of Clinical Effectivenessof Nesiritide in patients with Decompensated Heart Failure), NATRECOR a été utilisé seul ou en association avec d’autres traitements standard. La plupart des patients (99,4 %) ont reçu des diurétiques en association avec NATRECOR, le diurétique le plus utilisé étant le furosémide (55 %). Les traitements standard suivants ont été utilisés chez ≥2% des patients : bêta-bloquants (72%), aspirine (64%) ; inhibiteurs de l’ECA par voie orale (60 %), statines (50 %), aldostéroneantagonistes (48 %), digoxine/glycoside digitalique (39 %), nitrates par voie orale ou topique (30 %), anticoagulants par voie orale (29 %), clopidogrel/thiénopyridine (21 %), antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (19 %), antiarythmiques (16 %), nitroglycérine par voie IV (16 %) ; inhibiteurs calciques (13%), hydralazine (11%), dobutamine (8%), dopamine (5%), alpha-bloquants (4%), opiacés IV (5%) et AINS (4%). Les traitements standard suivants ont été utilisés chez <2% des patients : Inhibiteurs de COX2,milrinone, épinéphrine, levosimendan, nitroprussiate, norépinéphrine, phényléphrine et vasopressine.

NATRECOR a été étudié chez un large éventail de patients,y compris les personnes âgées (53% >65 ans), les femmes (33%), les minorités (17%noires) et les patients ayant des antécédents de morbidités importantes telles que lhypertension (71%), infarctus du myocarde antérieur (38 %), diabète (43 %), fibrillation/flutter auriculaire (37 %), tachycardie/fibrillation ventriculaire (10 %) et fonction systolique préservée (20 %). Dans des essais autres que l’essai ASCEND-HFtrial, NATRECOR a également été étudié chez des patients présentant une ventriculartachycardie non soutenue (25 %) et chez des patients présentant un syndrome coronarien aigu moins de 7 jours avant le début de NATRECOR (4 %).

L’essai VMAC (Vasodilation in the Management of AcuteCongestive Heart Failure) était une étude randomisée en double aveugle portant sur 489 patients (246 patients nécessitant un cathéter cardiaque droit, 243 patients sans cathéter cardiaque droit) qui devaient être hospitalisés pour la prise en charge d’un essoufflement au repos dû à une insuffisance cardiaque aiguë décompensée. L’étude a comparé les effets de NATRECOR, du placebo et de la nitroglycérine IV lorsqu’ils sont ajoutés au traitement de fond (diurétiques IV et oraux, médicaments cardiaques non IV, dobutamine et dopamine). Les patients présentant un syndrome coronarien aigu, une fonction systolique préservée, une arythmie et une insuffisance rénale n’ont pas été exclus. Les principaux critères d’évaluation de l’étude étaient la variation de la PCWP par rapport aux valeurs initiales et la variation de la dyspnée des patients par rapport aux valeurs initiales, évaluées après trois heures. Une attention particulière a également été portée à l’apparition et à la persistance de l’hypotension, étant donné la demi-vie pharmacocinétique et pharmacodynamique relativement longue (par rapport à la nitroglycérine) du nesiritide.

NATRECOR a été administré sous forme d’un bolus de 2 mcg/kg en 60 secondes environ, suivi d’une perfusion continue à dose fixe de 0,01 mcg/kg/min.Après la période de 3 heures contrôlée par placebo, les patients recevant le placebo sont passés à un traitement actif en double aveugle, soit avec NATRECOR, soit avec de la nitroglycérine, la dose de nitroglycérine étant ajustée à la discrétion du médecin. Un sous-ensemble de patients de l’essai VMAC ayant fait l’objet d’une surveillance hémodynamique centrale et traités avec NATRECOR (62 patients sur 124) a été autorisé à augmenter la dose de NATRECOR après les 3 premières heures de traitement si la PCWP était ≥20 mm Hg et la SBP ≥100mm Hg. Des augmentations de dose d’un bolus de 1 mcg/kg suivi d’une augmentation de la dose de perfusion de 0,005 mcg/kg/min ont été autorisées toutes les 3 heures, jusqu’à une dose maximale de 0,03 mcg/kg/min. Au total, 23 patients de ce sous-ensemble ont vu la dose de NATRECOR augmentée dans l’étude VMAC.

Dans l’étude VMAC, les patients recevant NATRECOR ont rapporté une plus grande amélioration de leur dyspnée à 3 heures que les patients recevant un placebo(p=0,034).

Dans l’étude dose-réponse, les patients recevant les deux doses de NATRECOR ont rapporté une plus grande amélioration de leur dyspnée à 6 heures que les patients recevant un placebo.

NATRECOR a également été étudié dans le cadre d’un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, à groupes parallèles, évaluant l’efficacité et la sécurité de NATRECOR par rapport au placebo chez les patients atteints d’ADHF, l’étudeASCEND-HF. L’étude était divisée en une phase de sélection, une phase de traitement en double aveugle et une phase de suivi, comprenant une visite au jour 30 et un contact téléphonique au jour 180. Les patients qualifiés pour l’étude étaient âgés de ≥18 ans, hospitalisés pour la prise en charge d’une FAD ou diagnostiqués avec une FAD dans les 48 heures après avoir été hospitalisés pour une autre raison. Ils ont été randomisés pour recevoir soit NATRECOR en perfusion IV continue à 0,010 mcg/kg/min avec ou sans un bolus initial de 2 mcg/kg (à la discrétion du médecin), soit un bolus et une perfusion placebo correspondants.

L’objectif principal de l’étude ASCEND-HF était d’évaluer si le traitement par NATRECOR, comparativement au placebo, améliorait les résultats pour les patients (tels que mesurés par une réduction du composite de réhospitalisation de l’HF et de la mortalité toutes causes confondues de la randomisation au jour 30) ou les symptômes de l’HF (tels que mesurés par l’échelle de dyspnée de Likert auto-évaluée par le patient qui comprenait MarkedlyBetter, Modérément meilleure, Minimalement meilleure, Pas de changement, Minimalement pire, Modérément pire et Marquablement pire 6 heures et 24 heures après le début de NATRECOR).

Un total de 7141 patients ont été randomisés dont 7007patients ont pris au moins une dose du médicament de l’étude (population en intention de traiter modifiée) et ont reçu un traitement pendant 24 à 168 heures (7 jours), si l’état clinique du patient justifiait la poursuite du traitement pour la dyspnée ou la congestion pulmonaire, à la discrétion du médecin. La durée médiane du traitement était de 42,9 heures pour le groupe placebo et de 40,8 heures pour le groupe NATRECOR. L’âge moyen des patients était de 65,5 ans. La population de patients était composée de 65,8 % d’hommes, de 55,9 % de personnes de race blanche, de 24,7 % d’Asiatiques et de 15,1 % de Noirs ou d’Afro-Américains.

Le taux d’incidence du composite d’hospitalisation pour HF et de mortalité toutes causes confondues, de la randomisation au jour 30, était de 9,4 % dans le groupe NATRECOR, contre 10,1 % dans le groupe placebo. La différence n’était pas statistiquement significative (p=0,313). Les résultats de la dyspnée auto-évaluée n’ont pas répondu aux critères pré-spécifiés de signification statistique (p≤0,005 pour les deux ou p ≤0,0025 pour l’un ou l’autre) à l’un ou l’autre des points temporels.

Un total de 273 décès a été rapporté au cours des 30 premiers jours après le traitement et 876 (12,5%) décès ont été rapportés de la randomisation jusqu’au jour 180, 429 (12,3%) patients dans le groupe NATRECOR et 447 (12,7%) patients dans le groupe placebo. Environ 65% des décès à 180 jours étaient d’origine cardiovasculaire (principalement une aggravation de l’insuffisance cardiaque). Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement (p=0,5).