Les superoxydes sont cruciaux pour tuer les bactéries étrangères dans le corps humain. Par conséquent, une sous-activité peut conduire à une sensibilité accrue aux organismes tels que les microbes catalase-positifs, et une sur-activité peut conduire à un stress oxydatif et à des dommages cellulaires.
Une production excessive de ROS dans les cellules vasculaires provoque de nombreuses formes de maladies cardiovasculaires, notamment l’hypertension, l’athérosclérose, l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral ischémique. L’athérosclérose est causée par l’accumulation de macrophages contenant du cholestérol (cellules spumeuses) dans les parois des artères (dans l’intima). Les ROS produits par la NADPH oxydase activent une enzyme qui fait adhérer les macrophages à la paroi artérielle (en polymérisant les fibres d’actine). Ce processus est contrebalancé par les inhibiteurs de la NADPH oxydase et par les antioxydants. Un déséquilibre en faveur des ROS produit l’athérosclérose. Des études in vitro ont montré que les inhibiteurs de la NADPH oxydase, l’apocynine et le diphénylèneiodonium, ainsi que les antioxydants N-acétyl-cystéine et resvératrol, dépolymérisent l’actine, rompent les adhésions et permettent aux cellules spumeuses de migrer hors de l’intima.
Une étude suggère un rôle de la NADPH oxydase dans la perte induite par la kétamine de l’expression de la parvalbumine neuronale et du GAD67. Une perte similaire est observée dans la schizophrénie, et les résultats peuvent désigner la NADPH oxydase comme un acteur possible dans la physiopathologie de la maladie. Le nitro-bleu tétrazolium est utilisé dans un test de diagnostic, en particulier pour la maladie granulomateuse chronique, une maladie dans laquelle il y a un défaut dans la NADPH oxydase ; par conséquent, le phagocyte est incapable de produire les espèces réactives de l’oxygène ou les radicaux nécessaires pour tuer les bactéries, ce qui fait que les bactéries prospèrent dans le phagocyte. Plus le score bleu est élevé, plus la cellule est apte à produire des espèces réactives de l’oxygène.
Il a également été démontré que la NADPH oxydase joue un rôle dans le mécanisme qui induit la formation de sFlt-1, une protéine qui désactive certains facteurs proangiogéniques jouant un rôle dans le développement du placenta, en facilitant la formation d’espèces réactives de l’oxygène, intermédiaires présumés de la formation de sFlt-1. Ces effets sont en partie responsables de l’induction de la pré-éclampsie chez les femmes enceintes
MutationsEdit
Les mutations dans les gènes de la sous-unité de la NADPH oxydase provoquent plusieurs maladies granulomateuses chroniques (CGD), caractérisées par une sensibilité extrême aux infections. Il s’agit notamment de :
- Maladie granulomateuse chronique liée à l’X (CGD)
- Maladie granulomateuse chronique autosomique récessive à cytochrome b négatif
- Maladie granulomateuse chronique autosomique récessive à cytochrome b positif de type I
- Maladie granulomateuse chronique autosomique récessive à cytochrome b positif de type II.
Dans ces maladies, les cellules ont une faible capacité de phagocytose, et des infections bactériennes persistantes se produisent. Des zones de cellules infectées sont fréquentes, les granulomes. Un trouble similaire appelé syndrome d’immunodéficience des neutrophiles est lié à une mutation du RAC2, qui fait également partie du complexe.
InhibitionEdit
La NADPH oxydase peut être inhibée par l’apocynine, l’oxyde nitrique (NO) et le diphénylène iodonium. L’apocynine agit en empêchant l’assemblage des sous-unités de la NADPH oxydase. L’apocynine diminue l’inflammation pulmonaire induite par la grippe chez la souris in vivo et pourrait donc avoir des avantages cliniques dans le traitement de la grippe.
L’inhibition de la NADPH oxydase par le NO bloque la source du stress oxydatif dans le système vasculaire. Les médicaments donneurs de NO (nitrovasodilatateurs) sont donc utilisés depuis plus d’un siècle pour traiter les maladies coronariennes, l’hypertension et l’insuffisance cardiaque en empêchant l’excès de superoxyde de détériorer les cellules vasculaires saines.
Les inhibiteurs plus avancés de la NADPH oxydase comprennent le GKT-831 (anciennement GKT137831), un inhibiteur double des isoformes NOX4 et NOX1 qui a été breveté en 2007. Le composé a été initialement développé pour la fibrose pulmonaire idiopathique et a obtenu la désignation de médicament orphelin par la FDA et l’EMA à la fin de 2010.