PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

La micafungine est un membre de la classe des agents antifongiques de type théchinocandine.

Pharmacocinétique

Adultes

La pharmacocinétique de lamicafungine a été déterminée chez des sujets sains, des receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques et des patients atteints de candidose œsophagienne jusqu’à une dose quotidienne maximale de 8 mg/kg de poids corporel.

La relation entre l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC) et la dose de micafungine était linéaire sur la plage de doses quotidiennes de 50 mg à 150 mg et de 3 mg/kg à 8 mg/kg de poids corporel.

Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre dans les populations de patients pertinentes après administration quotidienne répétée sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7 : Paramètres pharmacocinétiques de la micafungine chez les patients adultes

Petits patients âgés de 4 mois et plus

La pharmacocinétique de la micafungine chez229 patients pédiatriques âgés de 4 mois à 16 ans a été caractérisée en utilisant la pharmacocinétique de population. L’exposition à la micafungine était proportionnelle à la dose dans toute la gamme de doses et d’âges étudiés.

Tableau 8 : Résumé (moyenne +/écart-type) de la pharmacocinétique de la micafungine chez les patients pédiatriques âgés de 4mois et plus (état d’équilibre)

Populations particulières

Patients adultes présentant une insuffisance rénale

La mycamine ne nécessite pas d’ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale. Une perfusion unique d’une heure de 100 mg de Mycamine a été administrée à 9 sujets adultes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) et à 9 sujets appariés en termes d’âge, de sexe et de poids et présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min). La concentration maximale (Cmax) et l’ASC n’ont pas été significativement modifiées par une insuffisance rénale sévère.

La micafungine étant fortement liée aux protéines, elle n’est pas dialysable. Une dose supplémentaire ne devrait pas être nécessaire après une hémodialyse.

Patients adultes atteints d’insuffisance hépatique

• Une perfusion unique d’une heure de 100 mg de Mycamine a été administrée à 8 sujets adultes atteints d’insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) et à 8 sujets appariés en termes d’âge, de sexe et de poids ayant une fonction hépatique normale. Les valeurs de Cmax et d’ASC de la micafungine étaient inférieures d’environ 22 % chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets normaux. Cette différence d’exposition à la micafungine ne nécessite pas d’ajustement de la dose de Mycamine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
• Une perfusion unique d’une heure de 100 mg de Mycamine a été administrée à 8 sujets adultes présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh 10-12) et à 8 sujets appariés en termes d’âge, de sexe, d’ethnie et de poids présentant une fonction hépatique normale. Les valeurs moyennes de Cmax et d’ASC de la micafungine étaient inférieures d’environ 30 % chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère par rapport aux sujets normaux. Les valeurs moyennes de Cmax et d’ASC du métabolite M-5 étaient environ 2,3 fois plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère par rapport aux sujets normaux ; cependant, cette exposition (molécule mère et métabolite) était comparable à celle des patients présentant une infection systémique à Candida. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de Mycamine n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Distribution

Le volume de distribution moyen ± écart-type de lamicafungine en phase terminale était de 0,39 ± 0.11 L/kg de poids corporel lorsqu’il a été déterminé chez des patients adultes atteints de candidose œsophagienne à des doses comprises entre 50 mg et 150 mg.

La micafungine se lie fortement (plus de 99 %) aux protéines in vitro, indépendamment des concentrations plasmatiques comprises entre 10 et 100 mcg/mL. La principale protéine de liaison est l’albumine ; cependant, la micafungine, aux concentrations thérapeutiques pertinentes, ne remplace pas de façon compétitive la bilirubine qui se lie à l’albumine. La micafungine se lie également dans une moindre mesure à l’α1-acide-glycoprotéine.

Métabolisme

La micafungine est métabolisée en M-1 (forme catéchol) par l’arylsulfatase, avec un métabolisme supplémentaire en M-2 (forme méthoxy) par la catéchol-O-méthyltransférase. La M-5 est formée par hydroxylation de la chaîne latérale (position ω-1) de la micafungine catalysée par les isozymes du cytochrome P450 (CYP). Bien que la micafungine soit un substrat et un faible inhibiteur du CYP3A in vitro, l’hydroxylation par le CYP3A n’est pas une voie majeure du métabolisme de la micafungine in vivo. La micafungine n’est ni un substrat ni un inhibiteur de la glycoprotéine P in vitro.

Excrétion

L’excrétion de la radioactivité après l’administration d’une dose intraveineuse unique de 14C-micafungine sodique pour injection (25 mg) a été évaluée chez des volontaires sains. 28 jours après l’administration, la récupération urinaire et fécale moyenne de la radioactivité totale représentait 82,5 % (76,4 % à 87,9 %) de la dose administrée. L’excrétion fécale est la principale voie d’élimination(la radioactivité totale à 28 jours représentait 71 % de la dose administrée).

Microbiologie

Mécanisme d’action

La micafungine inhibe la synthèse du 1, 3-bêta-D-glucane,un composant essentiel des parois cellulaires fongiques, qui n’est pas présent dans les cellules de mammifères.

Résistance aux médicaments

On a signalé des échecs cliniques chez des patients recevant un traitement par Mycamine en raison du développement d’une résistance aux médicaments. Certains de ces rapports ont identifié des mutations spécifiques dans la composante protéique FKS de l’enzyme glucane synthase qui sont associées à des CMI plus élevées et à une infection percée.

Activité in vitro et dans les infections cliniques

La micafungine s’est révélée active contre les mostisolats des espèces de Candida suivantes, à la fois in vitro et dans les infections inclinées :

Candida albicans
Candida glabrata
Candida guilliermondii
Candida krusei
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

Méthodes de test de sensibilité

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Les normes d’interprétation de la micafungine contre Candidaspecies ne sont applicables qu’aux tests réalisés à l’aide de la méthode de référence M27- du Clinical Laboratory andStandards Institute (CLSI) en dilution des microbilles.A3 pour la concentration minimale inhibitrice (CMI ; basée sur le critère d’inhibition partielle) et la méthode de référence CLSI de diffusion sur disque M44-A2 ; les résultats de la CMI et du diamètre de la zone sont lus à 24 heures.

Lorsqu’il est disponible, le laboratoire de microbiologie clinique devrait fournir au médecin les résultats des tests de sensibilité in vitro pour les produits pharmaceutiques antimicrobiens utilisés dans les hôpitaux résidents sous forme de rapports périodiques qui décrivent le profil de sensibilité des agents pathogènes. Ces rapports devraient aider le médecin à choisir un médicament antifongique pour le traitement. Les techniques de microdilution en bouillon et de diffusion sur disque sont décrites ci-dessous.

Technique de microdilution en bouillon

Des méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer les CMI des antifongiques. Ces CMI fournissent des estimations de la sensibilité des espèces de Candida aux agents antifongiques. Les CMI doivent être déterminées en utilisant une procédure CLSI standardisée1,2. Les procédures normalisées sont basées sur une méthode de microdilution (bouillon) avec des concentrations d’inoculum normalisées et des concentrations normalisées de poudre de micafungine. Les valeurs de CMI doivent être interprétées selon les critères fournis dans le tableau 9.

Technique de diffusion à disques

Les méthodes qualitatives qui nécessitent la mesure des zonediamètres fournissent également des estimations reproductibles de la sensibilité des espèces de Candida aux agents antifongiques. La procédure CLSI3 utilise des concentrations d’inoculum standardisées et des disques de papier imprégnés de 10 mcg de micafungine pour tester la sensibilité des espèces de Candida à la micafungine à 24 heures.Les critères d’interprétation de la diffusion sur disque sont fournis dans le tableau 9.

Tableau 9 : Critères d’interprétation de la sensibilité à la micafungine

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Pathogène	Microscope de microdilution (mcg/mL) à 24 heures			Diffusion sur disque à 24 heures (diamètres des zones en mm)
	Susceptible (S)	Intermédiaire (I)	Résistant (R)	Susceptible (S)	Intermédiaire (I)	Résistant (R)
Candida albicans	≤ 0.25	0,5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida tropicalis	≤ 0.25	0,5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida krusei	≤ 0,25	0.5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida parapsilosis	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-…15	≤ 13
Candida guilliermondii	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-.15	≤ 13
Candida glabrata	≤ 0.06	0.12	≥ 0.25	Non Applicable†	Non Applicable†	Non Applicable†
MIC : concentration minimale de l’inhibiteur † Les diamètres des zones de diffusion du disque n’ont pas été établis pour cette combinaison souche/agent antifongique.

Un rapport de « Susceptible « indique que l’isolat est susceptible d’être inhibé si le composé antimicrobien dans le sang atteint les concentrations habituellement réalisables.

La catégorie « Intermédiaire » implique qu’une infection due à l’isolat peut être traitée de manière appropriée dans les sites corporels où le médicament est physiologiquement concentré ou lorsqu’une dose élevée de médicament est utilisée. La catégorie « Résistant » implique que les isolats ne sont pas inhibés par les concentrations du médicament habituellement réalisables avec des schémas de dosage normaux et que l’efficacité clinique du médicament contre l’agent pathogène n’a pas été démontrée de manière fiable dans les études de traitement.

Contrôle de la qualité

Les procédures normalisées d’antibiogramme exigent l’utilisation d’organismes de contrôle de la qualité pour surveiller et assurer l’exactitude et la précision des fournitures et des réactifs utilisés dans l’essai,ainsi que la technique de la personne qui effectue l’essai1,2,3.La poudre de micafungine standard et les disques de 10 mcg devraient fournir la gamme suivante de valeurs notées dans le tableau 10.

Tableau 10 : Plages de contrôle de qualité acceptables pour la micafungine à utiliser dans la validation des résultats de l’essai de sensibilité

Souches de contrôle de qualité	Microdilution en couche (CMI en mcg/mL) à 24- heure	Diffusion sur disque (diamètre de la zone en mm) à 24 heures
Candida parapsilosis ATCC† 22019	0.5 – 2,0	14 – 23
Candida krusei ATCC 6258	0.12 – 0.5	23 – 29
Candida tropicalis ATCC 750	Not Applicable‡	24 – 30
Candida albicans ATCC 90028	Non Applicable‡	24 – 31
MIC : Minimum inhibitoryconcentration † ATCC est une marque déposée de l’American Type Culture Collection. ‡ Les plages de contrôle de qualité n’ont pas été établies pour cette combinaison souche/agent antifongique.

Toxicologie et/ou pharmacologie animale

De fortes doses de micafungine sodique(5 à 8 fois la plus forte dose recommandée chez l’homme, sur la base de comparaisons d’ASC)ont été associées à des modifications irréversibles du foie lorsqu’elles ont été administrées pendant 3 ou 6 mois, et ces modifications peuvent être indicatives de processus pré-malins .

Études de toxicologie de la reproduction

L’administration de micafungine sodique à des lapines gravides (administration intraveineuse aux jours 6 à 18 de la gestation) a entraîné des anomalies viscérales et un avortement à 32 mg/kg, dose équivalente à environ quatre fois la dose recommandée sur la base de comparaisons de surface corporelle. Les anomalies viscérales comprenaient une lobation anormale du poumon, une lévocardie, un uretère rétrocaval, une artère sous-clavière droite anomale et une dilatation de l’uretère.

Etudes cliniques

Traitement chez l’adulte de la candidémie et d’autres infections à Candida

Deux niveaux de dose de Mycamineont été évalués dans une étude randomisée en double aveugle pour déterminer l’efficacité et la sécurité par rapport à la caspofungine chez les patients atteints de candidose invasive et decandidémie. Les patients ont été randomisés pour recevoir une fois par jour des perfusions intraveineuses (IV) de Mycamine, soit 100 mg/jour ou 150 mg/jour, ou de la caspofungine (dose de charge de 70 mg suivie d’une dose d’entretien de 50 mg). Les patients des deux groupes d’étude ont été autorisés à passer au fluconazole par voie orale après au moins 10 jours de traitement intraveineux, à condition qu’ils ne soient pas neutropéniques, qu’ils présentent une amélioration ou une résolution des signes et symptômes cliniques, qu’ils aient un isolat de Candida sensible au fluconazole et qu’ils aient la documentation de deux cultures négatives prélevées à au moins 24 heures d’intervalle. Les patients ont été stratifiés par score APACHE II (20 ou moins ou plus de 20) et par région géographique. Les patients atteints d’endocardite à Candida ont été exclus de cette analyse. Le résultat a été évalué par le succès global du traitement, basé sur la réponse clinique (résolution complète ou amélioration des signes et symptômes attribuables et des anomalies radiographiques de l’infection à Candida, sans traitement antifongique supplémentaire) et mycologique (éradication ou présomption d’éradication) à la fin du traitement IV. Les décès survenus pendant le traitement médicamenteux IV de l’étude ont été traités comme des échecs.

Dans cette étude, 111/578 (19,2 %) des patients avaient des scores APACHE II de base supérieurs à 20, et 50/578 (8,7 %) étaient neutropéniques au départ (numération absolue des neutrophiles inférieure à 500 cellules/mm³).Les données sur les résultats, les rechutes et la mortalité sont présentées pour la dose recommandée deMycamine (100 mg/jour) et de caspofungine dans le tableau 11.

Tableau 11 : Analyse de l’efficacité : Succès thérapeutique chez les patients de l’étude 03-0-192 présentant une candidémie et d’autres infections à Candida

Dans deux cas d’atteinte ophtalmique évalués comme des échecs dans le tableau ci-dessus en raison de l’absence d’évaluation à la fin du traitement IV par Mycamine, le succès thérapeutique a été documenté pendant le traitement oral au fluconazole défini par le protocole.

Traitement des adultes atteints de candidose œsophagienne

Dans deux essais contrôlés impliquant 763 patients atteints de candidose œsophagienne, 445 adultes atteints de candidose prouvée par endoscopie ont reçu Mycamine, et 318 ont reçu dufluconazole pendant une durée médiane de 14 jours (intervalle 1-33 jours).

La Mycamine a été évaluée dans une étude randomisée en double aveugle qui a comparé Mycamine 150 mg/jour (n = 260) au fluconazole intraveineux 200 mg/jour (n = 258) chez des adultes présentant une candidose œsophagienne prouvée par endoscopie. La plupart des patients de cette étude étaient infectés par leVIH, avec un nombre de cellules CD4 inférieur à 100 cellules/mm³. Le résultat a été évalué par endoscopie et par la réponse clinique à la fin du traitement. La guérison endoscopique a été définie comme le grade endoscopique 0, sur une échelle de 0 à 3. La guérison clinique a été définie comme la résolution complète des symptômes cliniques de la candidose œsophagienne (dysphagie, odynophagie et douleur rétrosternale).La guérison thérapeutique globale a été définie comme la guérison clinique et endoscopique.L’éradication mycologique a été déterminée par culture et par évaluation histologique ou cytologique de la biopsie œsophagienne ou des brossages obtenus par endoscopie à la fin du traitement. Comme le montre le tableau 12, la guérison endoscopique, la guérison clinique, la guérison thérapeutique globale et l’éradication mycologique étaient comparables pour les patients des groupes de traitement par Mycamine et par fluconazole.

Tableau 12 : Résultats endoscopiques, cliniques et mycologiques de la candidose œsophagienne à la fin du traitement

La plupart des patients (96%) de cette étude avaient Candida albicans isolé au départ. L’efficacité de la Mycamine a été évaluée chez moins de 10 patients présentant des espèces de Candida autres que C. albicans, dont la plupart ont été isolées en même temps que C. albicans.

La rechute a été évaluée 2 et 4 semaines après le traitement chez les patients présentant une guérison thérapeutique globale à la fin du traitement. La rechute a été définie comme une récurrence des symptômes cliniques ou des lésions endoscopiques (grade endoscopique supérieur à 0). Il y avait une différence nostatistiquement significative dans les taux de rechute soit à 2 semaines soit à 4 semaines après le traitement pour les patients des groupes de traitement par Mycamine et fluconazole, comme le montre le tableau 13.

Tableau 13 : Rechute de la candidose œsophagienne à la semaine 2 et jusqu’à la semaine 4 après le traitement chez les patients ayant une guérison thérapeutique globale à la fin du traitement

Dans cette étude, 459 des 518 (88,6 %) patients avaient une candidose oropharyngée en plus de la candidose œsophagienne au départ. À la fin du traitement, 192/230 (83,5 %) des patients traités par Mycamine et 188/229 (82,1 %) des patients traités par le fluconazole ont vu leurs signes et symptômes de candidose oropharyngée disparaître. Parmi eux, 32,3 % dans le groupe Mycamine et 18,1 % dans le groupe fluconazole (différence de traitement = 14,2 % ; intervalle de confiance à 95 %) ont connu une rechute symptomatique 2 semaines après le traitement. Les rechutes incluaient les patients décédés ou perdus de vue et ceux qui ont reçu un traitement antifongique systémique pendant la période post-traitement. La rechute cumulée à 4 semaines post-traitement était de 52,1% dans le groupe Mycamine et de 39,4% dans le groupe fluconazole (différence de traitement 12,7%, intervalle de confiance à 95% ).

Prophylaxie des infections à Candida chez les receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques

Dans une étude randomisée en double aveugle, Mycamine (50 mg IV une fois par jour) a été comparé au fluconazole (400 mg IV une fois par jour) chez 882 patients subissant une greffe de cellules souches autologues ou syngéniques (46%)ou allogéniques (54%). Tous les patients pédiatriques, sauf 2 par groupe, ont reçu une greffe allogénique. Le statut de la malignité sous-jacente des patients au moment de la randomisation était le suivant : Les maladies sous-jacentes les plus fréquentes chez les 476 patients ayant reçu une greffe allogénique étaient les suivantes : leucémie myélogène chronique (22%), leucémie myélogène aiguë (21%), leucémie lymphocytaire aiguë (13%) et lymphome non hodgkinien (13%). Chez les 404 receveurs de greffes autologues et syngéniques, les maladies sous-jacentes les plus fréquentes étaient : le myélome multiple (37,1%), le lymphome non hodgkinien (36,4%) et la maladie de Hodgkin (15,6%). Au cours de l’étude, 198 des 882 (22,4 %) receveurs de greffe ont présenté une maladie du greffon contre l’hôte avérée ; et 475 des 882 (53,9 %) receveurs ont reçu des médicaments immunosuppresseurs pour le traitement ou la prophylaxie de la maladie du greffon contre l’hôte.

Le médicament de l’étude a été poursuivi jusqu’à ce que le patient présente une récupération des neutrophiles à un taux absolu de neutrophiles (ANC) de 500 cellules/mm³ ou plus ou jusqu’à un maximum de 42 jours après la greffe. La durée moyenne d’administration du médicament était de 18 jours (de 1 à 51 jours). La durée du traitement était légèrement plus longue chez les patients pédiatriques ayant reçu Mycamine (médianduration 22 jours) que chez les patients adultes ayant reçu Mycamine (médianduration 18 jours).

Une prophylaxie réussie était définie comme l’absence d’infection fongique systémique avérée, probable ou suspectée jusqu’à la fin du traitement (généralement 18 jours), et l’absence d’infection fongique systémique avérée ou probable jusqu’à la fin de la période de 4 semaines suivant le traitement. Une infection fongique systémique présumée a été diagnostiquée chez les patients présentant une neutropénie (ANC inférieur à 500 cellules/mm³), une fièvre persistante ou récurrente (alors que l’ANC est inférieur à 500 cellules/mm³) sans étiologie connue et une absence de réponse à un traitement antibactérien à large spectre pendant au moins 96 heures. Une fièvre persistante était définie comme quatre jours consécutifs de fièvre supérieure à 38°C. Une fièvre récurrente était définie comme le fait d’avoir au moins un jour des températures de 38,5°C ou plus après avoir eu au moins une température antérieure supérieure à 38°C ; ou d’avoir deux jours de températures supérieures à 38°C après avoir eu au moins une température antérieure supérieure à 38°C. Les transplantés décédés ou perdus de vue au cours de l’étude ont été considérés comme des échecs du traitement prophylactique.

Une prophylaxie réussie a été documentée chez 80,7 % des adultes et des enfants ayant reçu Mycamine, et chez 73,7 % des adultes et des enfants ayant reçu du fluconazole (différence de 7,0 % ), comme le montre leTableau 14, ainsi que d’autres critères d’évaluation de l’étude. L’utilisation d’une antifongothérapie systémique après le traitement était de 42% dans les deux groupes.

Le nombre de percées avérées d’infections à Candida était de 4 dans le groupe Mycamine et de 2 dans le groupe fluconazole.

L’efficacité de Mycamine contre les infections causées par des champignons autres que Candida n’a pas été établie.

Tableau 14 : Résultats de l’étude clinique de la prophylaxie des infections à Candida chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques

1. Institut des normes cliniques et de laboratoire (CLSI). Méthode de référence pour l’épreuve de sensibilité des levures aux antifongiques en dilution en bouillon – Norme approuvée – Troisième édition. Document CLSI M27-A3.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2008. Institut des normes cliniques et de laboratoire (CLSI). Méthode de référence pour l’épreuve de sensibilité des levures aux antifongiques en dilution en bouillon ; Quatrième supplément d’information. CLSIdocument M27-S4.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2012. Institut des normes cliniques et de laboratoire (CLSI). Méthode pour l’épreuve de sensibilité des levures aux antifongiques par diffusion sur disque ; Ligne directrice approuvée – Deuxième édition. Document M44-A2 du CLSI. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2009.