La mutagenèse peut se produire de manière endogène (par exemple, par hydrolyse spontanée), par des processus cellulaires normaux qui peuvent générer des espèces réactives de l’oxygène et des adduits de l’ADN, ou par erreur dans la réplication et la réparation de l’ADN. La mutagenèse peut également résulter de la présence de mutagènes environnementaux qui induisent des modifications de l’ADN d’un organisme. Le mécanisme par lequel la mutation se produit varie en fonction du mutagène, ou de l’agent causal, impliqué. La plupart des mutagènes agissent soit directement, soit indirectement via des métabolites mutagènes, sur l’ADN d’un organisme, produisant des lésions. Certains mutagènes, cependant, peuvent affecter le mécanisme de réplication ou de partition chromosomique, et d’autres processus cellulaires.

La mutagenèse peut également être auto-induite par des organismes unicellulaires lorsque les conditions environnementales sont restrictives pour la croissance de l’organisme, comme les bactéries se développant en présence d’antibiotiques, les levures se développant en présence d’un antifongique, ou d’autres organismes unicellulaires se développant dans un environnement manquant d’un nutriment essentiel

De nombreux mutagènes chimiques nécessitent une activation biologique pour devenir mutagènes. Un groupe important d’enzymes impliquées dans la génération de métabolites mutagènes est le cytochrome P450. D’autres enzymes peuvent également produire des métabolites mutagènes, notamment la glutathion S-transférase et l’époxyde hydrolase microsomale. Les mutagènes qui ne sont pas mutagènes par eux-mêmes mais nécessitent une activation biologique sont appelés promutagènes.

Alors que la plupart des mutagènes produisent des effets qui aboutissent finalement à des erreurs de réplication, par exemple en créant des adduits qui interfèrent avec la réplication, certains mutagènes peuvent affecter directement le processus de réplication ou réduire sa fidélité. Les analogues de bases comme le 5-bromouracile peuvent se substituer à la thymine dans la réplication. Les métaux tels que le cadmium, le chrome et le nickel peuvent augmenter la mutagenèse de plusieurs façons en plus des dommages directs à l’ADN, par exemple en réduisant la capacité à réparer les erreurs, ainsi qu’en produisant des changements épigénétiques.

Les mutations surviennent souvent à la suite de problèmes causés par des lésions de l’ADN pendant la réplication, ce qui entraîne des erreurs dans la réplication. Chez les bactéries, les dommages importants causés à l’ADN par des mutagènes entraînent des lacunes d’ADN simple brin pendant la réplication. Cela induit la réponse SOS, un processus de réparation d’urgence qui est également source d’erreurs, générant ainsi des mutations. Dans les cellules de mammifères, le blocage de la réplication aux sites endommagés induit un certain nombre de mécanismes de sauvetage qui aident à contourner les lésions de l’ADN, mais cela peut aussi entraîner des erreurs. La famille Y des ADN polymérases se spécialise dans le contournement des lésions de l’ADN dans un processus appelé synthèse par translesion (TLS) par lequel ces polymérases de contournement des lésions remplacent l’ADN polymérase réplicative haute fidélité bloquée, transitent la lésion et prolongent l’ADN jusqu’à ce que la lésion soit passée de sorte que la réplication normale puisse reprendre ; ces processus peuvent être sujets à des erreurs ou exempts d’erreurs.

Les dommages à l’ADN et la mutation spontanéeModification

Le nombre d’épisodes de dommages à l’ADN survenant dans une cellule de mammifère par jour est élevé (plus de 60 000 par jour). L’apparition fréquente de dommages à l’ADN est probablement un problème pour tous les organismes contenant de l’ADN, et la nécessité de faire face aux dommages à l’ADN et de minimiser leurs effets délétères est probablement un problème fondamental pour la vie.

La plupart des mutations spontanées proviennent probablement d’une synthèse trans-lésionnelle sujette aux erreurs après un site de dommage à l’ADN dans le brin matrice pendant la réplication de l’ADN. Ce processus peut surmonter des blocages potentiellement mortels, mais au prix de l’introduction d’imprécisions dans l’ADN fille. La relation de cause à effet entre les lésions de l’ADN et les mutations spontanées est illustrée par la bactérie E. coli en croissance aérobie, dans laquelle 89 % des mutations par substitution de base survenant spontanément sont causées par des lésions de l’ADN induites par des espèces réactives de l’oxygène (ERO). Chez la levure, plus de 60 % des substitutions et des délétions spontanées d’une seule paire de bases sont probablement causées par la synthèse trans-lésionnelle.

Une autre source importante de mutations chez les eucaryotes est le processus imprécis de réparation de l’ADN, la jonction terminale non homologue, qui est souvent employé dans la réparation des cassures double brin.

En général, il semble que la principale cause sous-jacente de la mutation spontanée soit la synthèse trans-lésionnelle sujette aux erreurs pendant la réplication de l’ADN et que la voie de réparation de la jonction d’extrémité non homologue sujette aux erreurs puisse également être un contributeur important chez les eucaryotes.

Hydrolyse spontanéeModifié

L’ADN n’est pas entièrement stable en solution aqueuse et une dépurination de l’ADN peut se produire. Dans des conditions physiologiques, la liaison glycosidique peut être hydrolysée spontanément et on estime que 10 000 sites puriques de l’ADN sont dépurés chaque jour dans une cellule. Il existe de nombreuses voies de réparation de l’ADN ; cependant, si le site apurinique n’est pas réparé, une mauvaise incorporation des nucléotides peut se produire pendant la réplication. L’adénine est préférentiellement incorporée par les ADN polymérases dans un site apurinique.

La cytidine peut également être désaminée en uridine à un cinq centième du taux de dépurination et peut entraîner une transition de G en A. Les cellules eucaryotes contiennent également de la 5-méthylcytosine, que l’on pense être impliquée dans le contrôle de la transcription des gènes, qui peut se désaminer en thymine.

TautomérismeEdit

Article principal : Tautomérie

La tautomérisation est le processus par lequel les composés se réarrangent spontanément pour prendre leurs formes isomères structurelles. Par exemple, les formes céto (C=O) de la guanine et de la thymine peuvent se réarranger en leurs rares formes énol (-OH), tandis que les formes amino (-NH2 ) de l’adénine et de la cytosine peuvent donner lieu aux formes imino (=NH), plus rares. Dans la réplication de l’ADN, la tautomérisation modifie les sites d’appariement des bases et peut entraîner un appariement incorrect des bases des acides nucléiques.

Modification des basesModification

Les bases peuvent être modifiées de manière endogène par des molécules cellulaires normales. Par exemple, l’ADN peut être méthylé par la S-adénosylméthionine, modifiant ainsi l’expression du gène marqué sans encourir une mutation de la séquence d’ADN elle-même. La modification des histones est un processus connexe dans lequel les protéines histones autour desquelles l’ADN s’enroule peuvent être modifiées de manière similaire par méthylation, phosphorylation ou acétylation ; ces modifications peuvent agir pour modifier l’expression du gène de l’ADN local, et peuvent également agir pour indiquer les emplacements de l’ADN endommagé nécessitant une réparation. L’ADN peut également être glycosylé par des sucres réducteurs.

De nombreux composés, tels que les HAP, les amines aromatiques, l’aflatoxine et les alcaloïdes de la pyrrolizidine, peuvent former des espèces réactives de l’oxygène catalysées par le cytochrome P450. Ces métabolites forment des adduits avec l’ADN, qui peuvent provoquer des erreurs de réplication, et les adduits aromatiques volumineux peuvent former une intercalation stable entre les bases et bloquer la réplication. Les adduits peuvent également induire des changements de conformation de l’ADN. Certains adduits peuvent également entraîner la dépuration de l’ADN ; il n’est cependant pas certain que l’importance de cette dépuration telle qu’elle est provoquée par les adduits soit significative dans la génération de mutation.

L’alkylation et l’arylation des bases peuvent provoquer des erreurs de réplication. Certains agents alkylants tels que les N-Nitrosamines peuvent nécessiter la réaction catalytique du cytochrome-P450 pour la formation d’un cation alkyle réactif. Les N7 et O6 de la guanine et les N3 et N7 de l’adénine sont les plus susceptibles d’être attaqués. Les adduits N7-guanine forment la majeure partie des adduits de l’ADN, mais ils semblent être non mutagènes. L’alkylation à O6 de la guanine est cependant nuisible car la réparation par excision de l’adduit O6 de la guanine peut être faible dans certains tissus comme le cerveau. La méthylation en O6 de la guanine peut entraîner une transition de G en A, tandis que la O4-méthylthymine peut être mal appariée à la guanine. Le type de mutation générée peut toutefois dépendre de la taille et du type d’adduit ainsi que de la séquence d’ADN.

Les rayonnements ionisants et les espèces réactives de l’oxygène oxydent souvent la guanine pour produire de la 8-oxoguanine.

Voir aussi : Epigénétique

Lésions du squeletteModifié

Les rayonnements ionisants peuvent produire des radicaux libres hautement réactifs qui peuvent briser les liaisons de l’ADN. Les ruptures double brin sont particulièrement dommageables et difficiles à réparer, produisant une translocation et une délétion d’une partie d’un chromosome. Les agents alkylants, comme le gaz moutarde, peuvent également provoquer des ruptures dans le squelette de l’ADN. Le stress oxydatif peut également générer des espèces d’oxygène hautement réactives qui peuvent endommager l’ADN. La réparation incorrecte d’autres dommages induits par les espèces hautement réactives peut également conduire à des mutations.

RéticulationEdit

Article principal : Réticulation de l’ADN

Les liaisons covalentes entre les bases des nucléotides de l’ADN, qu’elles soient dans le même brin ou dans des brins opposés, sont appelées réticulation de l’ADN ; la réticulation de l’ADN peut affecter à la fois la réplication et la transcription de l’ADN, et elle peut être causée par l’exposition à une variété d’agents. Certains produits chimiques d’origine naturelle peuvent également favoriser la réticulation, comme les psoralènes après activation par les rayons UV, et l’acide nitreux. La réticulation entre brins (entre deux brins) cause plus de dommages, car elle bloque la réplication et la transcription et peut provoquer des cassures et des réarrangements chromosomiques. Certains réticulants tels que le cyclophosphamide, la mitomycine C et le cisplatine sont utilisés comme chimiothérapie anticancéreuse en raison de leur haut degré de toxicité pour les cellules en prolifération.

Dimérisation

Article principal : Dimer

La dimérisation consiste en la liaison de deux monomères pour former un oligomère, comme la formation de dimères de pyrimidine suite à l’exposition aux rayons UV, qui favorise la formation d’un cycle cyclobutyle entre les thymines adjacentes de l’ADN. I Dans les cellules de la peau humaine, des milliers de dimères peuvent être formés en une journée en raison d’une exposition normale à la lumière du soleil. L’ADN polymérase η peut aider à contourner ces lésions d’une manière exempte d’erreurs ; cependant, les individus ayant une fonction de réparation de l’ADN défectueuse, comme les personnes souffrant de xeroderma pigmentosum, sont sensibles à la lumière du soleil et peuvent être sujets au cancer de la peau.

Intercalation entre basesModifier

Article principal : Intercalation (biochimie)

La structure planaire de produits chimiques tels que le bromure d’éthidium et la proflavine leur permet de s’insérer entre les bases de l’ADN. Cette insertion provoque l’étirement du squelette de l’ADN et rend plus probable le glissement de l’ADN pendant la réplication puisque la liaison entre les brins est rendue moins stable par l’étirement. Le glissement vers l’avant entraînera une mutation par délétion, tandis que le glissement vers l’arrière entraînera une mutation par insertion. De même, l’intercalation dans l’ADN d’anthracyclines telles que la daunorubicine et la doxorubicine interfère avec le fonctionnement de l’enzyme topoisomérase II, bloquant la réplication ainsi que provoquant une recombinaison homologue mitotique.

Mutagenèse par insertionModifié

Article principal : Mutagenèse par insertion

Les transposons et les virus peuvent insérer des séquences d’ADN dans les régions codantes ou les éléments fonctionnels d’un gène et entraîner l’inactivation du gène.

Mécanismes de mutagenèse adaptativeEdit

Article principal : Mutation adaptative

La mutagenèse adaptative a été définie comme des mécanismes de mutagenèse qui permettent à un organisme de s’adapter à un stress environnemental. La variété des stress environnementaux étant très large, les mécanismes qui la permettent le sont également, d’après les recherches menées dans ce domaine. Par exemple, chez les bactéries, il a été démontré que la modulation de la réponse SOS et de la synthèse d’ADN prophage endogène augmente la résistance d’Acinetobacter baumannii à la ciprofloxacine. Les mécanismes de résistance sont présumés être liés à une mutation chromosomique non transférable par transfert horizontal de gènes chez certains membres de la famille des Enterobacteriaceae, tels que E. coli, Salmonella spp., Klebsiella spp. et Enterobacter spp, et Enterobacter spp. Les événements chromosomiques, spécialement l’aplification des gènes, semblent également être pertinents pour cette mutagenèse adaptative chez les bactéries.

Les recherches sur les cellules eucaryotes sont beaucoup plus rares, mais les événements chromosomiques semblent également être assez pertinents : alors qu’une recombinaison intrachromosomique ectopique a été rapportée comme étant impliquée dans l’acquisition de la résistance à la 5-fluorocytosine chez Saccharomyces cerevisiae, des duplications génomiques ont été trouvées pour conférer à S. cerevisiae une résistance aux environnements pauvres en nutriments.