PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le plérixafor est un inhibiteur du récepteur de la chimiokine CXCR4 et bloque la liaison de son ligand cognitif, le stromal cell-derived factor-1α (SDF-1α). Il est reconnu que le SDF-1α et le CXCR4 jouent un rôle dans le trafic et la localisation des cellules souches hématopoïétiques humaines (CSH) dans le compartiment de la moelle. Une fois dans la moelle, le CXCR4 des cellules souches peut agir pour aider à ancrer ces cellules à la matrice médullaire, soit directement via SDF-1α, soit par l’induction d’autres molécules d’adhésion. Le traitement par le plérixafor a entraîné une leucocytose et une élévation des cellules progénitrices hématopoïétiques circulantes chez la souris, le chien et l’homme. Les cellules CD34+ mobilisées par le plérixafor étaient capables de prendre une greffe avec une capacité de repeuplement à long terme jusqu’à un an dans des modèles de transplantation canine.

Pharmacodynamique

Les données sur l’augmentation du pli du nombre de cellules CD34+ du sang périphérique (cellules/mcL) par jour d’aphérèse ont été évaluées dans deux études cliniques contrôlées par placebo chez des patients atteints de LNH et de MM (étude 1 et étude 2, respectivement). Le tableau 3 résume l’augmentation du nombre de cellules CD34+ (cellules/mcL) au cours de la période de 24 heures commençant le jour précédant la première aphérèse et se terminant le lendemain matin juste avant la première aphérèse. Pendant cette période de 24 heures, une dose unique de Mozobil ou de placebo a été administrée 10 à 11 heures avant l’aphérèse.

Tableau 3 : Augmentation en plis du nombre de cellules CD34+ du sang périphérique après prétraitement par G-CSF et administration de Plerixafor

Étude	Mozobil et G-.CSF		Placebo et G-CSF
	Médiane	Moyenne (SD)	Médiane	Moyenne (SD)
Etude 1	5.0	6,1 (5,4)	1,4	1,9 (1,5)
Etude 2	4,8	6,4 (6,8)	1,7	2,4 (7.3)

Dans les études pharmacodynamiques de Mozobil chez des volontaires sains, un pic de mobilisation des cellules CD34+ a été observé entre 6 et 9 heures après l’administration. Dans les études pharmacodynamiques de Mozobil en association avec le G-CSF chez des volontaires sains, une élévation soutenue du nombre de CD34+ dans le sang périphérique a été observée entre 4 et 18 heures après l’administration de plérixafor avec un pic de CD34+ entre 10 et 14 heures.

Extension de l’intervalle QT/QTc

Il n’y a pas d’indication d’un effet d’allongement de l’intervalle QT/QTc de Mozobil à des doses uniques allant jusqu’à 0,40 mg/kg. Dans une étude randomisée, en double aveugle et en cross-over, 48 sujets sains ont reçu une dose unique sous-cutanée de plérixafor (0,24 mg/kg et 0,40 mg/kg) et de placebo. Les concentrations maximales pour 0,40 mg/kg de Mozobil étaient environ 1,8 fois plus élevées que les concentrations maximales après la dose unique sous-cutanée de 0,24 mg/kg.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique à dose unique de plérixafor 0,24 mg/kg a été évaluée chez des patients atteints de LNH et de MM après un prétraitement par G-CSF (10 microgrammes/kg une fois par jour pendant 4 jours consécutifs). Le plerixafor présente une cinétique linéaire entre les doses de 0,04 mg/kg et 0,24 mg/kg. La pharmacocinétique du plérixafor était similaire au cours des études cliniques chez les sujets sains ayant reçu du plérixafor seul et chez les patients atteints de LNH et de MM ayant reçu du plérixafor en association avec du G-CSF.

Une analyse pharmacocinétique de population a intégré les données de plérixafor provenant de 63 sujets (patients atteints de LNH, patients atteints de MM, sujets présentant divers degrés d’insuffisance rénale et sujets sains) ayant reçu une dose SC unique (0,04 mg/kg à 0,24 mg/kg) de plérixafor. Un modèle de disposition à deux compartiments avec absorption et élimination de premier ordre s’est avéré décrire adéquatement le profil concentration-temps du plérixafor. Des relations significatives entre la clairance et la clairance de la créatinine (CLCR), ainsi qu’entre le volume central de distribution et le poids corporel ont été observées. La demi-vie de distribution (t½α) a été estimée à 0,3 heure et la demi-vie terminale de population (t½β) à 5,3 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale.

L’analyse pharmacocinétique de population a montré que la posologie basée sur le mg/kg entraîne une augmentation de l’exposition au plérixafor (AUC0-24h) avec l’augmentation du poids corporel. Afin de comparer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du plérixafor après l’administration de doses basées sur 0,24 mg/kg et de doses fixes (20 mg), un essai de suivi a été mené chez des patients atteints de LNH (N=61) qui ont été traités par 0,24 mg/kg ou 20 mg de plérixafor. L’essai a été mené chez des patients pesant 70 kg ou moins. La dose fixe de 20 mg a montré une exposition (ASC0-10h) 1,43 fois plus élevée que la dose de 0,24 mg/kg (Tableau 4). La dose fixe de 20 mg a également montré un taux de réponse numériquement plus élevé (5,2 % sur la base des données du laboratoire local et 11,7 % sur la base des données du laboratoire central) pour atteindre la cible de ≥5 x 106 cellules CD34+/kg que la dose basée sur le mg/kg. Cependant, le temps médian pour atteindre ≥5 x 106 cellules CD34+/kg était de 3 jours pour les deux groupes de traitement, et le profil de sécurité entre les groupes était similaire. Sur la base de ces résultats, une analyse plus approfondie a été menée par les examinateurs de la FDA et un poids corporel de 83 kg a été sélectionné comme point de coupure approprié pour faire passer les patients d’une dose fixe à une dose basée sur le poids.

Tableau 4 : Comparaisons de l’exposition systémique (ASC0-10h) des régimes fixes et basés sur le poids

Régime	Moyenne géométrique de l’ASC
Fixe 20 mg (n=30)	3991.2
0,24 mg/kg (n=31)	2792,7
Ratio (IC 90%)	1,43 (1,32,1.54)

L’expérience est limitée avec la dose de 0,24 mg/kg de plérixafor chez les patients pesant plus de 160 kg. Par conséquent, la dose ne doit pas dépasser celle d’un patient de 160 kg (c’est-à-dire , 40 mg/jour si la CLCR est supérieure à 50 ml/min et 27 mg/jour si la CLCR est inférieure ou égale à 50 ml/min) .

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes environ 30 à 60 minutes après une dose SC.

Distribution

Le plérixafor se lie aux protéines plasmatiques humaines jusqu’à 58 %. Le volume apparent de distribution du plérixafor chez l’homme est de 0,3 L/kg, ce qui démontre que le plérixafor est largement confiné, mais pas limité, à l’espace liquidien extravasculaire.

Métabolisme

Le métabolisme du plérixafor a été évalué avec des essais in vitro. Le plérixafor n’est pas métabolisé comme l’ont montré les tests utilisant des microsomes hépatiques humains ou des hépatocytes primaires humains et ne présente pas d’activité inhibitrice in vitro vis-à-vis des principales enzymes du cytochrome P450 qui métabolisent les médicaments (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5). Dans les études in vitro avec des hépatocytes humains, le plérixafor n’induit pas les enzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. Ces résultats suggèrent que le plérixafor a un faible potentiel d’implication dans les interactions médicamenteuses dépendantes du cytochrome P450.

Elimination

La principale voie d’élimination du plérixafor est urinaire. Après l’administration d’une dose de 0,24 mg/kg chez des volontaires sains ayant une fonction rénale normale, environ 70 % de la dose a été excrétée dans l’urine sous forme de médicament mère au cours des 24 premières heures suivant l’administration. Dans les études menées sur des sujets sains et des patients, la demi-vie terminale dans le plasma se situe entre 3 et 5 heures. A des concentrations similaires à celles observées en clinique, le plérixafor n’a pas agi comme un substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P dans une étude in vitro avec des modèles cellulaires MDCKII et MDCKII-MDR1.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Après l’administration d’une dose SC unique de 0,24 mg/kg, la clairance du plérixafor a été réduite chez les sujets présentant des degrés variables d’insuffisance rénale et a été positivement corrélée à la CLCR. L’ASC024h moyenne du plérixafor chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (CLCR 51-80 ml/min), modérée (CLCR 31-50 ml/min) et sévère (CLCR <31 ml/min) était respectivement supérieure de 7%, 32% et 39% à celle des sujets sains ayant une fonction rénale normale. L’insuffisance rénale n’a eu aucun effet sur la Cmax. Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué une augmentation de l’exposition (ASC0-24h) chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère par rapport aux patients présentant un CLCR >50 mL/min. Ces résultats plaident en faveur d’une réduction de la dose d’un tiers chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (CLCR ≤50 ml/min) afin de correspondre à l’exposition chez les patients ayant une fonction rénale normale. L’analyse pharmacocinétique de population a montré que la posologie basée sur le mg/kg entraîne une augmentation de l’exposition au plérixafor (AUC0-24h) avec l’augmentation du poids corporel ; par conséquent, si le CLCR est ≤50 ml/min, la dose ne doit pas dépasser 27 mg/jour .

Puisque le plérixafor est principalement éliminé par les reins, la coadministration du plérixafor avec des médicaments qui réduisent la fonction rénale ou qui entrent en compétition pour la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations sériques du plérixafor ou du médicament coadministré. Les effets de la coadministration du plérixafor avec d’autres médicaments à élimination rénale ou connus pour affecter la fonction rénale n’ont pas été évalués.

Race

Les données cliniques montrent une pharmacocinétique du plérixafor similaire pour les caucasiens et les afro-américains, et l’effet d’autres groupes raciaux/ethniques n’a pas été étudié.

Genre

Les données cliniques ne montrent pas d’effet du sexe sur la pharmacocinétique du plérixafor.

Age

Les données cliniques ne montrent aucun effet de l’âge sur la pharmacocinétique du plérixafor.

Études cliniques

L’efficacité et la sécurité de Mozobil en association avec le G-CSF dans le lymphome non hodgkinien (LNH) étude AMD 3100-3101 (dénommée étude 1) (NCT00103610) et le myélome multiple (MM) étude AMD 3100-3102 (dénommée étude 2) (NCT00103662) ont été évaluées dans deux études contrôlées contre placebo (études 1 et 2). Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Mozobil 0,24 mg/kg, soit un placebo, chaque soir avant l’aphérèse. Les patients ont reçu des doses matinales quotidiennes de G-CSF de 10 microgrammes/kg pendant 4 jours avant la première dose de Mozobil ou de placebo et chaque matin avant l’aphérèse. Deux cent quatre-vingt-dix-huit (298) patients atteints de LNH ont été inclus dans les analyses primaires d’efficacité de l’étude 1. L’âge moyen était de 55 ans (plage de 29 à 75 ans) et de 58 ans (plage de 22 à 75 ans) dans les groupes Mozobil et placebo, respectivement, et 93 % des sujets étaient de race blanche. Dans l’étude 2, 302 patients atteints de MM ont été inclus dans les analyses primaires d’efficacité. L’âge moyen (58 ans) et la fourchette d’âge (28-75) étaient similaires dans les groupes Mozobil et placebo, et 81 % des sujets étaient de race blanche.

Dans l’étude 1, 59 % des patients atteints de LNH qui ont été mobilisés avec Mozobil et G-CSF ont collecté ≥5 x 106 cellules CD34+/kg du sang périphérique en quatre séances d’aphérèse ou moins, contre 20 % des patients qui ont été mobilisés avec un placebo et G-CSF (p <0,001). D’autres résultats de mobilisation des cellules CD34+ ont montré des résultats similaires (tableau 5).

Tableau 5 : Résultats d’efficacité de l’étude 1 – Mobilisation des cellules CD34+ chez les patients atteints de LNH

Le nombre médian de jours pour atteindre ≥5 x 106 cellules CD34+/kg était de 3 jours pour le groupe Mozobil et non évaluable pour le groupe placebo. Le tableau 6 présente la proportion de patients ayant atteint ≥5 x 106 cellules CD34+/kg par jour d’aphérèse.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité de l’étude 1 – Proportion de patients ayant obtenu ≥5 x 106 cellules CD34+/kg par jour d’aphérèse chez les patients atteints de LNH

Dans l’étude 2, 72 % des patients atteints de MM qui ont été mobilisés avec Mozobil et G-CSF ont recueilli ≥6 x 106 cellules CD34+/kg du sang périphérique en deux séances d’aphérèse ou moins, comparativement à 34 % des patients qui ont été mobilisés avec un placebo et G-CSF (p <0.001). D’autres résultats de mobilisation des cellules CD34+ ont montré des résultats similaires (tableau 7).

Tableau 7 : Résultats d’efficacité de l’étude 2 – Mobilisation des cellules CD34+ chez les patients atteints de myélome multiple

Le nombre médian de jours pour atteindre ≥6 x 106 cellules CD34+/kg était de 1 jour pour le groupe Mozobil et de 4 jours pour le groupe placebo. Le tableau 8 présente la proportion de patients ayant atteint ≥6 x 106 cellules CD34+/kg par jour d’aphérèse.

Tableau 8 : Étude 2 – Proportion de patients ayant atteint ≥6 x 106 cellules CD34+/kg par jour d’aphérèse chez les patients atteints de MM

De multiples facteurs peuvent influencer le délai de prise de greffe et la durabilité du greffon après une transplantation de cellules souches. Pour les patients transplantés dans les études de phase 3, le délai de prise de greffe des neutrophiles et des plaquettes et la durabilité du greffon étaient similaires dans les groupes de traitement.