Chez les mammifèresEdit

Il existe plusieurs voies par lesquelles la mitophagie est induite dans les cellules de mammifères. La voie PINK1 et Parkin est, à ce jour, la mieux caractérisée. Cette voie commence par déchiffrer la différence entre les mitochondries saines et les mitochondries endommagées. Une protéine de 64 kDa, la kinase 1 induite par PTEN (PINK1), a été impliquée dans la détection de la qualité des mitochondries. PINK1 contient une séquence de ciblage mitochondrial (MTS) et est recrutée dans les mitochondries. Dans les mitochondries saines, PINK1 est importé par la membrane externe via le complexe TOM, et partiellement par la membrane mitochondriale interne via le complexe TIM, de sorte qu’il traverse ensuite la membrane mitochondriale interne. Le processus d’importation dans la membrane interne est associé au clivage de PINK1 de 64-kDa en une forme de 60-kDa. PINK1 est ensuite clivé par PARL en une forme de 52 kDa. Cette nouvelle forme de PINK1 est dégradée par des protéases dans la mitochondrie. Cela permet de maintenir la concentration de PINK1 dans les mitochondries saines.

Dans les mitochondries malsaines, la membrane mitochondriale interne se dépolarise. Ce potentiel membranaire est nécessaire pour l’importation de protéines médiée par le TIM. Dans les mitochondries dépolarisées, PINK1 n’est plus importé dans la membrane interne, n’est pas clivé par PARL et la concentration de PINK1 augmente dans la membrane mitochondriale externe. PINK1 peut alors recruter Parkin, une E3 ubiquitine ligase cytosolique. On pense que PINK1 phosphoryle l’ubiquitine ligase Parkin à S65, ce qui initie le recrutement de Parkin au niveau des mitochondries. Le site de phosphorylation de la Parkine, à S65, est homologue au site où l’ubiquitine est phosphorylée. Cette phosphorylation active la Parkin en induisant sa dimérisation, un état actif. Cela permet l’ubiquitination médiée par la Parkine sur d’autres protéines.

En raison de son recrutement médié par PINK1 à la surface mitochondriale, la Parkine peut ubiquiter des protéines dans la membrane mitochondriale externe. Certaines de ces protéines comprennent Mfn1/Mfn2 et mitoNEET. L’ubiquitylation des protéines de la surface mitochondriale fait intervenir les facteurs initiateurs de la mitophagie. La parkine favorise la liaison des chaînes d’ubiquitine à la fois sur K63 et K48. L’ubiquitination de K48 initie la dégradation des protéines, et pourrait permettre une dégradation passive des mitochondries. On pense que l’ubiquitination de K63 recrute les adaptateurs d’autophagie LC3/GABARAP, ce qui conduira ensuite à la mitophagie. On ne sait toujours pas quelles protéines sont nécessaires et suffisantes pour la mitophagie, et comment ces protéines, une fois ubiquitylées, initient la mitophagie.

Les autres voies qui peuvent induire la mitophagie comprennent les récepteurs de mitophagie sur la surface de la membrane mitochondriale externe. Ces récepteurs comprennent NIX1, BNIP3 et FUNDC1. Tous ces récepteurs contiennent des séquences consensus LIR qui lient LC3/GABARAP, ce qui peut conduire à la dégradation des mitochondries. Dans des conditions hypoxiques, BNIP3 est régulé à la hausse par HIF1α. BNIP3 est alors phosphorylée au niveau de ses résidus sérine près de la séquence LIR ce qui favorise la liaison de LC3. FUNDCI est également sensible à l’hypoxie, bien qu’elle soit constitutivement présente au niveau de la membrane mitochondriale externe dans des conditions normales

Dans les neurones, les mitochondries sont distribuées de manière inégale dans la cellule vers les zones où la demande énergétique est élevée, comme au niveau des synapses et des Nœuds de Ranvier. Cette distribution est maintenue en grande partie par le transport mitochondrial médié par les protéines motrices le long de l’axone. On pense que la mitophagie neuronale se produit principalement dans le corps cellulaire, mais elle se produit aussi localement dans l’axone, à des endroits éloignés du corps cellulaire. Dans le corps cellulaire comme dans l’axone, la mitophagie neuronale se produit via la voie PINK1-Parkin. La mitophagie dans le système nerveux peut également se produire de manière transcellulaire, lorsque les mitochondries endommagées dans les axones des cellules ganglionnaires de la rétine peuvent être transmises aux astrocytes voisins pour être dégradées. Ce processus est connu sous le nom de transmitophagie.

Dans la levureEdit

La mitophagie dans la levure a été présumée pour la première fois après la découverte des gènes Yeast Mitochondrial Escape (yme), spécifiquement yme1. Yme1 comme les autres gènes de la famille a montré une augmentation de l’échappement de l’ADNmt, mais était le seul à montrer une augmentation de la dégradation mitochondriale. En travaillant sur ce gène qui médiait l’échappement de l’ADNmt, les chercheurs ont découvert que le turnover mitochondrial est déclenché par des protéines.

On en a découvert davantage sur le contrôle génétique de la mitophagie après des études sur la protéine UTH1. Après avoir effectué un dépistage des gènes qui régulent la longévité, on a constaté chez les souches ΔUTH1 une inhibition de la mitophagie, qui s’est produite sans affecter les mécanismes d’autophagie. Cette étude a également montré que la protéine Uth1p est nécessaire pour déplacer les mitochondries vers la vacuole. Cela suggère l’existence d’un système spécialisé pour la mitophagie. D’autres études se sont intéressées à l’AUP1, une phosphatase mitochondriale, et ont trouvé que l’Aup1 marque les mitochondries pour les éliminer.

Une autre protéine de levure associée à la mitophagie est une protéine de la membrane interne mitochondriale, Mdm38p/Mkh1p. Cette protéine fait partie du complexe qui échange les ions K+/H+ à travers la membrane interne. Les délétions de cette protéine provoquent un gonflement, une perte de potentiel membranaire et une fragmentation mitochondriale.

Récemment, il a été montré que l’ATG32 (autophagy related gene 32) joue un rôle crucial dans la mitophagie de la levure. Il est localisé au niveau des mitochondries. Une fois la mitophagie initiée, Atg32 se lie à Atg11 et les mitochondries associées à Atg32 sont transportées vers la vacuole. L’extinction d’Atg32 arrête le recrutement de la machinerie d’autophagie et la dégradation des mitochondries. Atg32 n’est pas nécessaire pour les autres formes d’autophagie.

Toutes ces protéines jouent probablement un rôle dans le maintien de mitochondries saines, mais des mutations ont montré qu’un dérèglement peut conduire à une dégradation sélective des mitochondries. Il reste encore à élucider si ces protéines travaillent de concert, sont des acteurs principaux de la mitophagie ou des membres d’un réseau plus large pour contrôler l’autophagie.