Abstract

Le microchimérisme est défini comme la présence de deux populations cellulaires génétiquement distinctes chez un même individu. Il peut provenir de plusieurs causes dont le transfert bidirectionnel de cellules entre la mère et le fœtus pendant la grossesse, le transfert de jumeau à jumeau in utero, de la transplantation d’organes et de la transfusion sanguine. Récemment, des scientifiques ont découvert des cellules fœtales mâles datant de plusieurs décennies dans les tissus et les organes de certaines femmes atteintes de maladies auto-immunes. L’importance de ces découvertes par rapport aux implications réelles ou potentielles sur la santé dans les maladies auto-immunes, les réactions de greffe contre l’hôte et les complications des transfusions est discutée ici.

1. Microchimérisme

Le microchimérisme est défini comme la présence de faibles concentrations de deux populations cellulaires génétiquement distinctes chez un même individu. Il peut provenir de plusieurs causes dont le transfert bidirectionnel de cellules entre la mère et le fœtus pendant la grossesse, le transfert entre jumeaux in utero, de la transplantation d’organes et de la transfusion sanguine. Récemment, le microchimérisme fœto-maternel a suscité un intérêt croissant en raison de ses implications réelles ou potentielles sur la santé dans les maladies auto-immunes, les réactions du greffon contre l’hôte et les complications transfusionnelles (voir figure 1).

L’échange de cellules fœtales et maternelles est fréquent pendant la grossesse. Nous savons maintenant que le placenta n’est pas une barrière immunologiquement inerte, mais qu’il permet le transport réciproque de cellules maternelles et fœtales dans un état de tolérance mutuelle pendant la gestation. Pour développer un microchimérisme, il n’est pas nécessaire de poursuivre une grossesse et de mettre au monde un enfant. Les interruptions précoces de grossesse dues à un avortement chirurgical peuvent délivrer jusqu’à 500 000 cellules fœtales nucléées dans la circulation de la femme. Le microchimérisme fœtal dans le sang et les tissus maternels est généralement identifié à l’aide de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour identifier les séquences d’ADN du chromosome Y chez la mère. Le microchimérisme ne nécessite pas que le fœtus soit de sexe masculin, mais il est plus facile de distinguer le chromosome Y comme biomarqueur. Il est intéressant de noter que le microchimérisme masculin a été découvert chez un cinquième des femmes n’ayant pas eu de naissance masculine. Cela peut se produire de plusieurs façons : fausse couche précoce d’un embryon mâle, disparition d’un jumeau mâle, transfert de cellules mâles d’un frère ou d’une sœur plus âgé(e) par la circulation maternelle vers une grossesse ultérieure, ou une possibilité encore inexplorée, celle d’un ADN masculin transféré dans la circulation de la femme lors d’un rapport sexuel. Les cellules fœtales mâles semblent avoir une antigénicité accrue chez les femelles. Pendant la grossesse, la femme est confrontée à un défi immunologique, car le fœtus porte des gènes paternels, dont certains sont exprimés à la surface des cellules et peuvent provoquer de puissantes réponses allogéniques. Pourtant, malgré ces différences cellulaires immunologiques, le rejet du fœtus ne se produit pas fréquemment .

1.1. Le rôle des antigènes leucocytaires humains (HLA)

Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) est le logiciel espion antiviral de l’organisme qui réside sur le chromosome 6. Le CMH contient des gènes qui sont impliqués dans la reconnaissance du soi et du non-soi et comprend les gènes de l’antigène leucocytaire humain (HLA). Le système HLA contient plus de 200 gènes, dont 40 sont impliqués dans le codage des antigènes leucocytaires. Le système HLA se compose de deux classes différentes, chacune ayant des fonctions distinctes. Les antigènes de classe I (A, B et C) présentent des antigènes qui envahissent les cellules ; les antigènes de classe II (DR, DP et DQ) présentent des antigènes, de sorte que les lymphocytes T peuvent déterminer s’ils doivent aider les lymphocytes B à fabriquer davantage d’anticorps contre un antigène particulier.

Les gènes HLA ont tendance à être hérités en groupe, l’un de la mère et l’autre du père. Les protéines codées par le système HLA sont les protéines de la partie externe des cellules du corps qui sont uniques à une personne. Le système HLA est impliqué dans des conditions cliniques aussi diverses que le rejet d’organes lors d’une transplantation, la mort par infection en cas d’immunodéficience, la cirrhose hépatique due à une surcharge en fer et les maladies auto-immunes. C’est la raison pour laquelle les donneurs sont appariés aux allèles d’histocompatibilité majeurs (HLA-A, B, DR) dans les transplantations de cellules souches. Pourtant, les antigènes d’histocompatibilité mineurs tels que l’antigène H-Y pourraient jouer un peu plus de rôle dans la maladie et le rejet de la greffe qu’on ne le pensait auparavant .

1.2. Le chromosome Y et l’antigène H-Y

Chez le fœtus génétiquement mâle, le chromosome Y contient un gène qui code pour une protéine appelée antigène H-Y. Lorsque la sécrétion de l’antigène H-Y commence, les gonades primordiales deviennent des testicules. Sans chromosome Y, il n’y a pas de protéine H-Y, et les gonades primordiales deviennent des ovaires. Le H-Y est un antigène mineur d’histocompatibilité présent sur toutes les cellules mâles et largement conservé dans l’évolution. Il a été détecté dans les cellules de toutes les espèces de mammifères testées. Le gène de l’antigène H-Y se trouve sur le bras court du chromosome Y. Les mâles développent une tolérance à ces auto-antigènes, mais les cellules T féminines sont capables de reconnaître les peptides dérivés des protéines H-Y après une transplantation. Les greffes dont le sexe n’est pas apparié peuvent entraîner une activation majeure du système immunitaire, même en présence d’allogreffes HLA-identiques. Le risque de rejet est beaucoup plus important avec les greffes d’organes solides masculins sur des receveurs féminins .

Bien que l’échange de cellules maternelles fœtales soit commun à toutes les grossesses, il semble y avoir des niveaux plus élevés de complexes immunitaires dans le sérum des mâles nouveau-nés que dans celui des femelles nouveau-nées . Cela peut être dû au fait que les femmes qui ont accouché d’une progéniture masculine peuvent produire des anticorps contre les protéines H-Y. Lors de grossesses ultérieures avec des garçons, ces anticorps peuvent traverser le placenta et réagir avec l’antigène H-Y circulant et former des complexes immuns. L’un des facteurs qui augmentent la réaction du greffon contre l’hôte dans les allogreffes de cellules souches est l’utilisation de femmes multipares comme donneuses. Il a été signalé que des cellules progénitrices fœtales mâles ont été détectées jusqu’à 27 ans après l’accouchement. Ce phénomène, cependant, n’est pas évident chez toutes les femmes ni chez tous les descendants mâles.

Les conclusions d’une étude menée dans un hôpital londonien ont révélé que les femmes qui ont développé des anticorps cytotoxiques au cours de leur première grossesse ont eu beaucoup plus d’enfants de sexe masculin, ce qui suggère que le fœtus mâle est plus fortement antigénique que la femme. Ensuite, ils ont noté que chez les femmes présentant des anticorps, la proportion de naissances d’enfants de sexe masculin diminuait à mesure que la parité augmentait, ce qui implique qu’une fois la sensibilisation effectuée, l’anticorps ou un facteur connexe agit sélectivement en faveur du fœtus féminin. L’allo-immunisation fœto-maternelle par les globules rouges, une condition qui affecte une grossesse sur mille, implique une prédominance masculine parmi les enfants D+ qui stimulent l’allo-immunisation de leur mère D. Les enfants de sexe masculin ont un taux d’hémoglobine plus faible que les enfants de sexe féminin. Les nourrissons de sexe masculin ont des valeurs d’hémoglobine et d’hématocrite plus faibles et nécessitent davantage de transfusions intra-utérines et intravasculaires .

1.3. Microchimérisme fœtal et maladies auto-immunes

Environ 80% des personnes atteintes de maladies auto-immunes sont des femmes. Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer les raisons de cette différence entre les sexes, comme les hormones ou des réponses immunitaires plus fortes chez les femmes. La sclérose systémique progressive (SSP), également connue sous le nom de sclérodermie, est une maladie auto-immune qui touche principalement les femmes dans les années post-partum et présente une ressemblance frappante avec la maladie du greffon contre l’hôte. La maladie du greffon contre l’hôte survient souvent après une transplantation de cellules souches. Sa manifestation clinique peut causer des dommages au foie, au tractus gastro-intestinal, à la peau et aux muqueuses, entre autres systèmes corporels. Elle ressemble également à un certain nombre de maladies auto-immunes spontanées, notamment le syndrome de Sjögren, la cirrhose biliaire primaire et le lupus érythémateux disséminé. Les chercheurs ont commencé à examiner l’association du microchimérisme dans certaines maladies auto-immunes qui touchent principalement les femmes .

La première étude qui s’est penchée sur le microchimérisme naturellement acquis dans les maladies auto-immunes était une étude prospective en aveugle du microchimérisme fœtal chez les femmes atteintes de PSS. L’étude a utilisé un test quantitatif pour tester l’ADN masculin chez les femmes atteintes de PSS et les femmes en bonne santé qui avaient donné naissance à au moins un fils. Les niveaux d’ADN étaient significativement plus élevés chez les femmes atteintes du SSP par rapport aux femmes en bonne santé. Certaines femmes atteintes du syndrome prémenstruel qui avaient donné naissance à un enfant de sexe masculin plusieurs décennies auparavant ont obtenu des résultats équivalents au quartile le plus élevé du test utilisé pour tester des femmes actuellement enceintes d’un fœtus masculin en bonne santé. De l’ADN masculin a été trouvé de 1 à 27 ans après l’accouchement chez six à huit femmes atteintes du SSP qui avaient eu des fils. De même, les femmes atteintes du SSP qui avaient donné naissance à au moins un fils avaient des quantités d’ADN masculin plus importantes que les femmes en bonne santé et présentaient de l’ADN masculin extractible dans les lésions cutanées .

Ces résultats ont inauguré une série d’études suggérant que, puisque la plupart des maladies auto-immunes se manifestaient chez les femmes, les cellules fœtales jouaient peut-être un rôle. Bien que beaucoup de ces études aient noté la présence de cellules fœtales masculines chez les femmes atteintes de la maladie, souvent des résultats similaires ont été trouvés dans les groupes témoins. Par exemple, une étude portant sur 22 femmes atteintes de lupus érythémateux systémique (LES) et un groupe témoin en bonne santé n’a révélé aucune différence dans la quantité ou la prévalence des cellules fœtales mâles. Des cellules microchimériques mâles ont été trouvées à parts égales chez 50 % des femmes du groupe de patients et 50 % du groupe de contrôle. L’activité de la maladie ne semblait pas être en corrélation avec le microchimérisme. Pourtant, les patients ayant des antécédents de néphrite lupique présentaient un nombre moyen de cellules fœtales plus élevé que les patients n’ayant pas de tels antécédents .

La thyroïdite de Hashimoto est une maladie auto-immune qui serait la cause la plus fréquente d’hypothyroïdie primaire. Elle survient principalement chez les femmes âgées de 45 à 65 ans et présente une série de symptômes, dont la prise de poids, la dépression, la fatigue, la manie, la perte de mémoire, les attaques de panique et la perte de cheveux. En utilisant des échantillons de la glande thyroïde de 21 patients atteints de la thyroïdite de Hashimoto, de 18 patients atteints de goitre multinodulaire et de 17 femmes ayant une glande thyroïde normale (échantillons d’autopsie), les chercheurs ont trouvé de l’ADN du chromosome Y chez 8 des 21 femmes atteintes de la maladie de Hashimoto, chez 1 des 18 femmes du groupe multinodulaire et chez aucune des 17 glandes thyroïdiennes saines .

Le syndrome de Sjögren est une maladie auto-immune caractérisée par une sécheresse de la bouche et des yeux qui peut également toucher d’autres parties du corps. Il survient plus fréquemment chez les femmes de plus de 40 ans. Le microchimérisme fœtal était au centre d’une étude portant sur 56 femmes atteintes du syndrome de Sjögren, dont 42 avaient au moins un enfant de sexe masculin. Chaque sujet a fait l’objet d’un prélèvement de sang périphérique, de glande salivaire labiale et de fluides broncho-alvéolaires. On a constaté la présence d’ADN masculin dans 29 % des glandes salivaires et 22 % des échantillons pulmonaires des patientes atteintes du syndrome de Sjögren. Aucun de ces sujets n’avait d’antécédents de transfusion sanguine. La séquence PCR du chromosome mâle n’a pas été détectée dans les échantillons des témoins. Quatre des sujets, âgés de plus de 60 ans, avaient des cellules fœtales détectables dans leur sang périphérique jusqu’à 27 ans après l’accouchement. Un sujet dont le test de dépistage de l’ADN masculin était positif n’avait pas d’enfant de sexe masculin ni d’antécédents d’avortement. En revanche, elle avait reçu une transfusion sanguine cinq ans avant l’étude. Il est probable que l’ADN masculin provenait d’une ou plusieurs transfusions dans son passé.

Exemples de maladies auto-immunes où des chromosomes Y fœtaux ont été détectés des décennies après la grossesse :
(i)sclérose systémique progressive,(ii)thyroïdite de Hashimoto,(iii)lupus érythémateux systémique,(iv)syndrome de Sjogren.

1.4. Microchimérisme et transfusions sanguines

On a constaté que le microchimérisme provenant de produits sanguins cellulaires non leucoréduits persistait des mois à des années après la transfusion. Il a été démontré précédemment que chez les patients traumatisés ayant reçu au moins deux unités de globules rouges non déleucocytés, les leucocytes du donneur diminuaient de façon marquée pendant les trois premiers jours suivant la transfusion pour être multipliés par dix le quatrième jour, suivis d’un déclin secondaire des cellules du donneur du cinquième au septième jour. Une étude ultérieure a révélé que la moitié des patients traumatisés ayant reçu des transfusions de sang déleucocyté présentaient des populations de cellules microchimériques détectables pendant 2 à 3 ans après la transfusion. Parmi les caractéristiques étudiées qui pourraient expliquer le microchimérisme persistant, seul l’âge de l’unité transfusée était corrélé.

Les lésions pulmonaires aiguës liées à la transfusion (TRALI) sont la cause la plus fréquente de décès dus au sang et aux produits dérivés du sang aux États-Unis . Il est largement admis que la réaction liée à la transfusion résulte probablement d’une réactivité antigène anticorps entre le plasma du donneur et les cellules sanguines du receveur ou vice versa. Les anticorps reconnaissent des cibles sur les globules blancs du receveur, notamment les antigènes HLA de classe I et II. On pense que les grossesses sont la principale source d’allo-anticorps, bien que les transfusions antérieures du donneur puissent également jouer un rôle.

Dans deux cas présentés par des médecins français, des réactions de TRALI sont survenues après la transfusion de produits provenant de femmes multipares. Les receveuses ont développé de forts allo-anticorps contre les antigènes HLA de classe I et II qui étaient présents sur les cellules somatiques des maris des donneuses et partagés par les receveuses respectives. Le typage des maris s’est avéré utile pour identifier la spécificité impliquée dans le TRALI . Tout comme une transplantation d’organe solide HLA-identique non appariée entre un homme et une femme peut se terminer par un rejet, une interaction similaire peut être responsable des réactions TRALI avec des donneuses multipares qui ont été enceintes de fils et sont, par conséquent, microchimériques pour l’antigène H-Y.

2. Discussion

La recherche sur le microchimérisme, et plus spécifiquement le microchimérisme fœto-maternel, en est encore à ses débuts. La littérature n’a pas progressé de manière significative au-delà d’un rôle spéculatif pour l’existence à long terme de cellules fœtales chez les femmes atteintes de maladies auto-immunes. Le jury n’a pas encore tranché quant au rôle que le microchimérisme fœto-maternel peut jouer dans la maladie. Comme presque toutes les études ont trouvé un niveau significatif de femelles normales avec microchimérisme, certains chercheurs ont suggéré que les populations de cellules microchimériques qui se produisent à la suite de la grossesse peuvent avoir des propriétés semblables à celles des cellules souches qui peuvent s’installer sur les organes et les tissus endommagés et se différencier dans le cadre de la réponse de réparation maternelle .

De même que les maladies cardiovasculaires ont supplanté les maladies infectieuses avec l’introduction de la pénicilline dans les années 1950, les troubles d’origine génétique font désormais partie des afflictions les plus répandues auxquelles est confrontée la société contemporaine. À mesure que les tests génétiques deviennent une partie intégrante des soins aux patients, les infirmières devront fournir des services d’éducation, de conseil et de suivi. Les nouvelles découvertes génétiques obligeront à repenser le paradigme des soins infirmiers en ce qui concerne la formation, la pratique et la recherche. Au fur et à mesure que les connaissances sur le microchimérisme et d’autres maladies d’origine génétique s’étendent, les infirmières seront confrontées à la manière de gérer les nouvelles informations et les défis qu’elles apporteront.

Divulgation

Les résultats et les conclusions de cet article n’ont pas été diffusés auparavant par la Food and Drug Administration et ne doivent pas être interprétés comme représentant une détermination ou une politique de l’Agence.