Le jeu est entièrement en 3D, cartographié par une grille invisible ; les véhicules s’inclinent pour rencontrer le terrain vallonné, et les projectiles peuvent être bloqués de façon réaliste par des obstructions. La caméra se déplace librement et peut zoomer et dézoomer, pivoter et faire un panoramique vers le haut ou vers le bas tout en naviguant sur le champ de bataille.
Dans le jeu, les éléments habituels de stratégie en temps réel tels que la construction de bases et la collecte de ressources sont suivis, mais Metal Fatigue se distingue des autres titres en proposant aux joueurs de se battre avec des juggernauts géants de style mécha high-tech appelés Combots.
Les combots peuvent être personnalisés par quatre pièces principales de combot : un torse, une seule paire de jambes, et deux pièces distinctes de bras (à l’exception des pilotes de combot). Le jeu permet également aux joueurs de récupérer les combots ennemis détruits et leurs différentes pièces. Les pièces récupérées peuvent être greffées sur les propres combots du joueur (soit par un combot sur le terrain, soit ramenées et construites dans un nouveau combot,) et, plus important encore, elles peuvent faire l’objet de recherches et de rétro-ingénierie, ajoutant le composant dans la base technologique du joueur.
Dans le jeu, les unités ne peuvent pas monter en grade grâce à l’expérience. Cependant, après l’achèvement d’une mission solo, le joueur reçoit des points qui peuvent être utilisés pour améliorer les pilotes de combot, les véhicules ou les structures.
Le jeu met également l’accent sur la guerre à plusieurs niveaux. Le champ de bataille est divisé en trois niveaux de combat : un niveau orbital, un niveau de surface et un niveau souterrain. Les combots ayant des capacités de vol sont capables de traverser à volonté entre le niveau orbital et le niveau de surface. Seuls les véhicules sont capables de traverser le niveau souterrain, auquel on doit accéder depuis la surface, bien qu’une installation de production de véhicules puisse être construite après qu’un ascenseur ait été construit par une unité de forage et que des unités de constructeurs aient été envoyées en bas.