Jo Mitchell, une lycéenne de 18 ans originaire de l’Ohio, fréquente le lycée North Shore avec l’espoir d’intégrer l’université Carnegie Mellon, l’alma mater de sa défunte mère. Mais dès le premier jour, elle fait la connaissance d’une clique appelée « Les Plastiques », composée de Mandi Weatherly, la meneuse autoproclamée, Chastity Meyer, la fille écervelée à la libido débridée, et Hope Plotkin, une hypocondriaque. Jo rencontre également Abby Hanover, que Mandi perçoit comme une rivale. Malgré les tentatives de Jo d’éviter les Plastics, un conflit se développe entre eux et Abby.

Le père de Jo est un mécanicien qui reconstruit des moteurs pour le NASCAR. Par conséquent, elle devient elle-même assez bonne mécanicienne et finit par suivre un cours d’atelier avancé, où elle rencontre Tyler (Diego Boneta) et tombe amoureuse de lui. Son principal moyen de transport est un scooter Vespa. Une voix off révèle que la mère de Jo est morte avant qu’elle ait un an.

Après avoir raccompagné Abby chez elle, Jo rencontre le père d’Abby, un entrepreneur de publireportages à succès qui propose de payer les frais d’université de Jo en échange du fait qu’elle reste bonne amie avec Abby. Jo accepte à contrecœur, motivée par son désir d’aller à Carnegie Mellon. Jo, Tyler et Abby deviennent des amis proches, tandis que Jo apprend que Tyler est le demi-frère de Mandi. Mandi intensifie également sa guerre de farces, qui comprend l’utilisation d’édulcorant artificiel et de café pour ruiner un moteur en cours de réparation par le père de Jo.

Lorsque Jo et Abby découvrent que Mandi va organiser une fête d’anniversaire, Jo décide qu’Abby devrait organiser une fête elle-même ; la fête d’Abby est du genre « tous invités », contrairement à la fête « sur invitation seulement » de Mandi. Lorsque les Plastics ne voient personne chez Mandi mais entendent la musique de la fête d’Abby, ils demandent à Hope de mettre de l’ipéca dans la pizza commandée. Après que Jo ait remarqué que ça sentait bizarre, elle a vu que Hope payait aussi le livreur de pizzas et elle l’a cachée. Lorsque les Plastics se rendent à cette fête, ils ne voient personne vomir. Au moment où Nick, le petit ami de Mandi, ne voit pas de nourriture, Jo lui donne la pizza injectée à manger ; après que Mandi l’ait embrassé pour que Jo le voie, il lui vomit dessus.

Jo, Abby et une autre fille exclue, la journaliste du journal de l’école Quinn, fondent une nouvelle clique appelée les « Anti-Plastics » et mettent en place une série de farces contre Chastity et Hope. Jo se présente contre Mandi pour le poste de juge de rentrée et leur campagne menace la relation de Tyler et Jo. Lorsque Jo tente de rendre l’argent que Sidney Hanover lui avait donné pour son amitié avec Abby, Mandi l’entend pendant sa course et utilise cette information contre elle. Cela conduit Tyler et les « Anti-Plastiques » à s’opposer à elle car elle se tourne vers la personnalité de Mandi.

Mandi et Nick volent l’argent de la charité de la cour de rentrée, qui doit être donné à un groupe de protection des animaux. Mandi place l’argent dans la remise de Jo, puis remet une note anonyme au principal Duvall indiquant que l’argent s’y trouve. Grâce à une trahison involontaire de Quinn, Jo est expulsée, mais pas avant d’avoir retrouvé Mandi et de l’avoir défiée au flag football. Mandi refuse jusqu’à ce qu’elle réalise qu’elle doit gagner pour rester populaire, puis accepte à contrecœur.

Tyler et les autres Anti-Plastiques essaient d’aider Jo à prouver son innocence avec l’aide du garçon technicien de l’école, Elliott. Après que les Anti-Plastiques aient battu les Plastiques au flag football, Mandi et Nick sont arrêtés après qu’Elliott ait trouvé des images d’eux en train de placer l’argent chez Jo et les ait envoyées par SMS à tous les téléphones portables du public lors du match. Le principal Duvall s’excuse auprès de Jo pour la confusion. Lors du bal de rentrée de l’école, Abby et Elliott sont élus roi et reine (grâce à l’abandon de Jo dans la compétition), et Jo et Tyler partagent un baiser.

Le film se termine avec Jo et Abby qui décident d’aller à l’université Carnegie Mellon ensemble, tandis que Tyler va à l’université Penn State (vraisemblablement avec une bourse de football), qui est à une courte distance en voiture de Carnegie Mellon, et Quinn assumant le poste qu’elle convoite depuis longtemps – le chef des Plastiques. Bien que Mandi et Nick aient tous deux effectué des travaux d’intérêt général et aient pu obtenir leur diplôme (en partie grâce à leurs parents qui ont fait don d’une nouvelle bibliothèque pour l’école), ils ont perdu leur popularité en raison de leurs actes cruels, ce qui a valu à Mandi une mauvaise réputation. Chastity apprend la signification de son nom, et Hope commence à travailler pour surmonter sa peur des microbes.