Le maraviroc (connu sous le nom commercial de Celsentri en Europe et de Selzentry aux États-Unis) est le premier médicament à être homologué dans une nouvelle classe d’antirétroviraux appelés inhibiteurs du CCR5. Le maraviroc empêche le VIH de pénétrer dans les cellules non infectées en bloquant la voie d’entrée prédominante à la surface de certaines cellules immunitaires, le récepteur CCR5.

En 2007, le médicament a été approuvé pour une utilisation en association avec d’autres antirétroviraux, par des personnes ayant déjà reçu un traitement et présentant un virus confirmé à tropisme CCR5 aux États-Unis et l’autorisation de mise sur le marché en Europe pour les personnes ayant déjà reçu un traitement a suivi peu après. Le maraviroc a reçu une autorisation d’utilisation chez les patients naïfs d’antirétroviraux aux États-Unis en novembre 2009.

Efficacité

Patients ayant reçu un traitement antirétroviral

L’approbation du maraviroc pour les personnes ayant reçu un traitement a été basée sur les résultats à 24 semaines des études MOTIVATE. (Lalezari) Un nombre significativement plus élevé de personnes ayant reçu du maraviroc ajouté à un traitement antirétroviral (TAR) de fond optimisé ont atteint une charge virale inférieure à 400 copies/ml et inférieure à 50 copies/ml, par rapport aux personnes ayant reçu un traitement de fond optimisé plus un placebo.

MOTIVATE 1 et 2 étaient des études de phase IIb/III, conçues pour étudier la sécurité et l’efficacité du maraviroc. Les deux études étaient de conception similaire et impliquaient des personnes très expérimentées en matière de traitement et atteintes d’un VIH propageant le CCR5. L’étude MOTIVATE 1 s’est déroulée aux États-Unis et au Canada et l’étude MOTIVATE 2 a inclus des personnes d’Europe et d’Australie, ainsi que d’Amérique du Nord.

Les personnes atteintes du VIH CCR5-tropique et ayant une charge virale supérieure à 5000 copies/ml sous traitement actuel ont été recrutées. Tous les participants présentaient une résistance à au moins un agent de chacune des trois principales classes de médicaments, dont au moins deux inhibiteurs de protéase. Dans les deux études, les participants ont reçu un traitement de fond optimisé par des tests de résistance. (Nelson) Ils ont ensuite été répartis au hasard pour recevoir soit un placebo, soit une dose de maraviroc de 300 mg en une prise quotidienne, soit une dose de 150 mg en deux prises quotidiennes. La dose de maraviroc que les individus dans les bras de traitement de l’étude ont reçu a été déterminée par les médicaments de leur régime de fond.

À noter que 69% du groupe maraviroc à une prise par jour et 75% du groupe à deux prises par jour avaient deux médicaments actifs ou moins dans leur régime de fond. Aucun des participants n’a utilisé le darunavir boosté et environ 10% ont inclus le tipranavir boosté dans leur régime. (Fatkenheuer) (Gulick)

La proportion de personnes ayant une charge virale indétectable a légèrement diminué après la semaine 24 dans les groupes de traitement par maraviroc, mais à la semaine 48, près de 47% des personnes avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml contre 16% dans le groupe placebo. Une majorité de personnes (~58%) avaient une charge virale inférieure à 400 copies/ml, contre seulement 22% des personnes du groupe placebo à la semaine 48. Il y avait des gains soutenus de cellules CD4 dans les deux bras de traitement contenant du maraviroc (+113 et 122 cellules/mm3 dans les bras de traitement à une et deux prises par jour respectivement).

Au bout de 48 semaines, 61% des individus précédemment naïfs au T-20 qui l’ont inclus dans le cadre d’un traitement de fond optimisé ont atteint une charge virale inférieure à 50 copies/ml dans le bras de traitement au maraviroc à deux prises par jour et 71% dans ce bras de traitement avaient une charge virale inférieure à 400 copies/ml. Chez ceux qui avaient une expérience antérieure du T-20, seulement 32% ont atteint une charge virale inférieure à 50 copies/ml. (Gulick)

Le traitement contenant du maraviroc est plus susceptible d’échouer chez les personnes qui avaient développé un virus X4-tropique ou dual/mixed tropic en plus du virus CCR5-tropique que le maraviroc était conçu pour supprimer. Cependant, on a constaté que le nombre de cellules CD4 était plus élevé même chez les personnes ayant connu un échec du traitement par le maraviroc, et si le traitement par le maraviroc était interrompu chez les personnes ayant connu un changement de tropisme, on a observé que la population virale revenait au tropisme R5 en un mois dans presque tous les cas. (van der Ryst)

Patients naïfs de traitement antirétroviral

MERIT était une étude de phase III comparant l’efficacité du maraviroc (Celsentri / Selzentry) à celle de l’efavirenz (Sustiva), en association avec la zidovudine/lamivudine (Combivir) chez des personnes naïves de traitement antirétroviral. Tous les participants à l’étude étaient considérés comme sensibles au maraviroc après un test de dépistage du virus R5-tropique. (Saag, 2007)

Dans la première analyse, les participants du bras de traitement au maraviroc étaient légèrement moins susceptibles d’atteindre une charge virale du VIH inférieure à 50 copies/ml que ceux du bras de traitement à l’éfavirenz. (A ce moment-là, le bras de traitement au maraviroc à une prise par jour a été arrêté et tout le monde est passé à une posologie biquotidienne). Cependant, lorsque l’analyse à 96 semaines a utilisé un test de tropisme amélioré pour exclure les résultats des personnes qui n’avaient pas le virus CCR5-tropique, une efficacité virologique comparable a été observée dans les bras de traitement. (Saag, 2009)

L’étude a recruté 721 individus (29% de femmes) avec un âge moyen d’environ 37 ans. Près de 400 étaient originaires de l’hémisphère Nord et un peu plus de 300 étaient originaires des pays de l’hémisphère Sud, à savoir l’Argentine, l’Australie et l’Afrique du Sud.

Le bras traité par l’éfavirenz a connu plus de maladies définissant le SIDA, d’événements indésirables de grade 3/4 et de malignités (4 contre 1). Seulement 4% (22) des personnes traitées par maraviroc ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre près de 14% (56) dans le bras éfavirenz. Les anomalies des transaminases de grade 3/4 étaient similaires entre les groupes. Il y avait une augmentation légèrement plus importante des cellules CD4 dans le bras maraviroc, mais la pertinence clinique de ce résultat n’est pas claire.

Les personnes utilisant l’éfavirenz étaient plus susceptibles de présenter des effets secondaires neuropsychiatriques tels que des vertiges et des rêves anormaux, tandis que celles utilisant le maraviroc avaient un peu plus d’infections du nez et de la gorge, et plus de bronchites.

Les participants du bras éfavirenz ont connu des augmentations plus importantes du cholestérol total, du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) et des triglycérides (tous associés à un risque plus élevé de maladie cardiaque), mais aussi des augmentations plus importantes du cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL) protecteur.

Tests de propulsion

Les antagonistes du CCR5 agissent en bloquant le corécepteur CCR5, l’une des deux voies que le VIH peut utiliser pour pénétrer dans les cellules. Le virus d’un individu peut être exclusivement CCR5-tropique, CXCR4-tropique (utilisant l’autre co-récepteur), ou bi-tropique ou mixte (capable d’utiliser les deux voies). Les antagonistes du CCR5 ne fonctionnent que contre le VIH CCR5-tropique.

La British HIV Association recommande qu’un test de tropisme ait lieu avant de passer au maraviroc, en utilisant un test génotypique.

La prise

Le maraviroc est disponible sous forme de comprimé pelliculé aux concentrations de 150 et 300mg. Il a été approuvé pour une utilisation en association avec d’autres antirétroviraux. La posologie standard du maraviroc est de 300mg deux fois par jour ; cependant, la dose dépend des autres médicaments pris dans le cadre d’un régime ART.

Deux doses biquotidiennes de maraviroc ont été approuvées :

• Dose de 150mg lorsqu’elle est utilisée avec des inhibiteurs de protéase (à l’exception du tipranavir/ritonavir)
• Dose de 300mg lorsqu’elle est associée au tipranavir/ritonavir, à l’éfavirenz, à la névirapine, à l’enfuvirtide et à d’autres médicaments qui ne sont pas de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A.

Le maraviroc peut être pris avec ou sans nourriture.

Effets secondaires

Les effets secondaires les plus fréquemment observés du maraviroc sont la toux, la fièvre, les infections des voies respiratoires supérieures, les éruptions cutanées, les symptômes musculo-squelettiques, les douleurs abdominales et les vertiges.

La prudence est de mise lors de la prescription de maraviroc à toute personne présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant ou ayant une co-infection par l’hépatite B ou C. Les symptômes tels qu’une éruption cutanée, une jaunisse, une urine foncée, des vomissements ou des douleurs abdominales doivent être recherchés. Chez 2 % des personnes, des effets indésirables de grade 3 à 5 sont survenus, comprenant des taux élevés de bilirubine, d’amylase, de lipase, d’AST et d’ALT.

On s’est inquiété du fait que les inhibiteurs du CCR5, en tant que classe, comportent un risque d’effets secondaires graves sur le foie et l’approbation de la Food and Drug Administration américaine pour le maraviroc stipule que l’étiquette du produit doit inclure un avertissement encadré sur la toxicité hépatique.

La section des avertissements/précautions de la notice du médicament met également en garde contre la possibilité d’un risque accru de maladie cardiovasculaire telle qu’une crise cardiaque ou des vertiges lors d’un lever rapide, en particulier chez les personnes présentant une insuffisance rénale préexistante.

Les analyses de sécurité effectuées à 48 semaines continuent de ne montrer aucun événement indésirable inattendu. Il n’y a pas eu de différence entre le groupe placebo et le groupe maraviroc en ce qui concerne les taux d’abandon pour cause d’effets indésirables (environ 6%) ou d’effets indésirables graves (grade 3-4, environ 17%). (Hardy)

Résistance

La résistance au maraviroc se produit par l’échappement du virus X4-tropique qui n’est pas supprimé par l’action du maraviroc en tant qu’antagoniste du CCR5.

Dans l’ensemble, davantage d’échecs de traitement sont survenus dans l’étude MOTIVATE, et sont survenus plus rapidement, chez les personnes qui ont développé des passages à un virus purement R5-tropique. Au départ, 751 personnes traitées par maraviroc avaient un virus purement R5-tropique. Parmi elles, 63 échecs de traitement sont survenus chez des personnes qui avaient développé un virus X4-tropique ou dual/mixte, contre 35 échecs chez des personnes qui présentaient encore un virus uniquement R5-tropique. Le délai d’échec avec un virus X4 ou dual/mixte était environ 30 jours plus court que pour l’échec avec un virus R5-tropique.

Bien qu’il ne soit pas surprenant que l’échec du traitement soit associé à l’émergence d’un virus X4- ou dual-tropique, une constatation moins attendue était que des augmentations du nombre de cellules CD4 étaient observées même en cas d’échec virologique du traitement par maraviroc. (van der Ryst)

Le maraviroc ne présente pas de résistance croisée aux médicaments d’autres classes.

Interactions médicamenteuses

En tant que substrat de l’enzyme CYP3A4, le maraviroc présente des interactions potentielles avec d’autres médicaments dégradés par cette enzyme. Lorsque le maraviroc est administré avec des inhibiteurs du CYP3A, la dose doit être réduite à 150 mg deux fois par jour. Ces médicaments comprennent la plupart des inhibiteurs de protéase (à l’exception du tipranavir/ritonavir), le kétoconazole, l’itraconazole, la clarithromycine, la néfazadone, la télithromycine, entre autres. (Muirhead) (Abel)

La posologie du maraviroc doit être augmentée en présence d’un certain nombre de médicaments en raison de leurs effets sur son métabolisme par le système du cytochrome p450. La dose de 600 mg deux fois par jour de maraviroc doit être utilisée avec tous les inducteurs du CYP3A (sans inhibiteur du CYP3A), y compris l’éfavirenz, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne.

Il a été constaté que l’extravirine (Intelence), un puissant inducteur de la voie du cytochrome p450 CYP3A4, accélère énormément le métabolisme du maraviroc et qu’elle réduit les concentrations totales de maraviroc sur une période de 12 heures de 53% (AUC12) et les concentrations maximales de maraviroc (Cmax) de 60%. Par conséquent, si un individu ne prend pas également un inhibiteur puissant du CYP3A4, tel qu’un inhibiteur de protéase, la dose clinique recommandée pour le maraviroc en association avec l’étravirine est de 600 mg deux fois par jour. Cependant, si le maraviroc est administré en même temps que l’étravirine et le darunavir, la dose de 150 mg deux fois par jour est suffisante. L’administration conjointe d’étravirine/darunavir/ritonavir avec le maraviroc a augmenté l’exposition du maraviroc de 210% (AUC12) et les pics (Cmax) de 77% par rapport au maraviroc seul.

Ces résultats, où l’association d’un puissant inducteur du métabolisme médié par le CYP (étravirine) et d’un puissant inhibiteur du métabolisme médié par le CYP (darunavir/ritonavir) donne une augmentation nette des concentrations de maraviroc, sont cohérents avec les données précédentes d’association inducteur/inhibiteur, où l’effet net semble être une inhibition.

Les données pharmacocinétiques de l’étravirine n’ont montré aucun effet du maraviroc sur la pharmacocinétique de l’étravirine. Par conséquent, aucune adaptation de la dose d’étravirine n’est nécessaire. La dose reste de 200mg deux fois par jour. Les données de sécurité de l’étude ont indiqué que la co-administration d’étravirine et de maraviroc était généralement sûre et bien tolérée.

Enfants

Le maraviroc a été approuvé dans l’Union européenne pour une utilisation chez les enfants âgés de 2 ans et plus ayant reçu un traitement et pesant 10 kg ou plus.

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant les effets du maraviroc sur le ftus, mais aucune preuve d’un potentiel d’effets nocifs provenant des études animales. Les concentrations sanguines de maraviroc ne sont pas significativement modifiées pendant la grossesse.