PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Plusieurs chercheurs ont rapporté la propriété d’augmentation de l’appétit de l’acétate de mégestrol et son utilisation possible dans la cachexie. Le mécanisme précis par lequel l’acétate de mégestrol produit des effets dans l’anorexie et la cachexie est inconnu à l’heure actuelle.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution

Les concentrations plasmatiques moyennes d’acétate de mégestrol après administrationde 625 mg (125 mg/mL) de suspension orale Megace® ES sont équivalentes dans des conditions d’alimentation à 800 mg (40 mg/mL) de suspension orale d’acétate de mégestrol chez des volontaires sains.

Afin de caractériser la proportionnalité de la dose deMegace® ES, des études pharmacocinétiques sur une gamme de doses ont été menées lors de l’administration dans des conditions de jeûne et de nourriture.

La pharmacocinétique de l’acétate de mégestrol était linéaire dans la gamme de dosage entre 150 mg et 675 mg après l’administration de Megace® ES, indépendamment de la condition de repas. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) et l’aire thématique sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC) après un repas riche en graisses ont été augmentées de 48 % et 36 %, respectivement, par rapport à celles obtenues à jeun après l’administration de 625 mg de Megace® ES. Cet effet alimentaire est moindre que celui observé pour la formulation originale, l’acétate de mégestrol 800 mg/20 mL, pour laquelle un repas riche en graisses a augmenté de façon significative l’ASC et la Cmax de l’acétate de mégestrol en les multipliant par 2 et 7, respectivement, par rapport aux valeurs obtenues à jeun. Il n’y avait pas de différence de sécurité après l’administration à l’état nourri, par conséquentMegace® ES pouvait être pris sans tenir compte des repas.

La pharmacocinétique de l’acétate de mégestrol à l’état d’équilibre plasmatique a été évaluée chez 10 patients adultes masculins cachectiques atteints du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) et présentant une perte de poids involontaire supérieure à10 % de la valeur de départ, qui ont reçu des doses orales uniques de 800 mg/jour de suspension orale d’acétate de mégestrol pendant 21 jours. La Cmax moyenne (±1SD) de l’acétate de mégestrol était de 753(±539) ng/mL. L’ASC moyenne était de 10476 (±7788) ng x h/mL. La valeur médiane du Tmax était de cinq heures.

Dans une autre étude, 24 sujets adultes mâles séropositifs asymptomatiques ont reçu une fois par jour 750 mg d’acétate de mégestrol en suspension orale pendant 14 jours. Les valeurs moyennes de Cmax et d’ASC étaient respectivement de 490 (±238) ng/mL et de 6779(±3048) h x ng/mL. La valeur médiane du Tmax était de trois heures. La valeur médiane de la Cmjn était de 202 (±101) ng/mL. La valeur moyenne du % de fluctuation était de 107 (±40).

Métabolisme et excrétion

La principale voie d’élimination du médicament chez l’homme est l’urine.Lorsque l’acétate de mégestrol radiomarqué a été administré à l’homme à des doses de 4 à 90 mg, l’excrétion urinaire dans les 10 jours a varié de 56,5 % à 78,4 % (moyenne 66,4 %) et l’excrétion fécale a varié de 7,7 % à 30,3 % (moyenne 19,8 %). La radioactivité totale récupérée variait entre 83,1 % et 94,7 % (moyenne 86,2 %).

Les métabolites de l’acétate de mégestrol qui ont été identifiés dans l’urine constituaient 5 % à 8 % de la dose administrée. L’excrétion respiratoire sous forme de dioxyde de carbone marqué et le stockage des graisses peuvent avoir été à l’origine d’au moins une partie de la radioactivité non retrouvée dans l’urine et les fèces.

La demi-vie d’élimination moyenne du mégestrol a varié de 20 à 50 heures chez les sujets sains.

Populations spécifiques

La pharmacocinétique de l’acétate de mégestrol n’a pas été étudiée dans des populations spécifiques, par exemple, en pédiatrie, en cas d’insuffisance rénale et d’insuffisance hépatique.

Interactions médicamenteuses

Les effets de l’indinavir, de la zidovudine ou de la rifabutine sur lapharmacocinétique de l’acétate de mégestrol n’ont pas été étudiés.

Zidovudine

Les études pharmacocinétiques montrent qu’il existe des modifications non significatives de l’exposition à la zidovudine lorsque l’acétate de mégestrol est administré avec ce médicament.

Rifabutine

Les études pharmacocinétiques montrent qu’il existe des modifications non significatives de l’exposition de la rifabutine lorsque l’acétate de mégestrol est administré avec ce médicament.

Indinavir

Une étude pharmacocinétique chez des sujets sains de sexe masculin a montré que l’administration conjointe d’acétate de mégestrol (675 mg pendant 14 jours) et d’indinavir (dose unique de 800 mg) entraîne une diminution significative des paramètres pharmacocinétiques (~32% pour la Cmax et ~21% pour l’ASC) de l’indinavir.

Pharmacologie et / ou toxicologie animale

Le traitement à long terme par Megace® ES peut augmenter le risque d’infections respiratoires. Une tendance à l’augmentation de la fréquence des infections respiratoires, à la diminution du nombre de lymphocytes et à l’augmentation du nombre de neutrophiles a été observée lors d’une étude de toxicité chronique/carcinogénicité de l’acétate de mégestrol menée pendant deux ans chez le rat.

Etudes cliniques

L’efficacité de Megace® ES (acétate de mégestrol en suspension orale, 125 mg/mL) a été basée sur deux essais de l’acétate de mégestrol en suspension orale (40 mg/mL). Ces deux essais sont décrits ci-dessous.

Essai 1

L’un était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, comparant l’acétate de mégestrol (AM) à des doses de 100 mg, 400 mg et 800 mg par jour à un placebo chez des patients atteints du sida souffrant d’anorexie/cachexie et d’une perte de poids importante. Sur les 270 patients inscrits à l’étude, 195 répondaient à tous les critères d’inclusion et d’exclusion, ont fait l’objet d’au moins deux mesures de poids supplémentaires après le début de l’étude sur une période de 12 semaines ou ont fait l’objet d’une mesure de poids après le début de l’étude mais ont abandonné l’étude en raison d’un échec thérapeutique. Le pourcentage de patients ayant gagné 2,3 kg ou plus lors de la prise de poids maximale en 12 semaines d’étude était statistiquement significatif pour les groupes traités par 800 mg (64 %) et 400 mg (57 %) d’AMM par rapport au groupe placebo (24 %). Le poids moyen a augmenté entre la ligne de base et la dernière évaluation au cours des 12 semaines de l’étude de 3,5 kg dans le groupe traité par 800 mg d’AMM, de 1,9 kg dans le groupe traité par 400 mg d’AMM, de 0,9 kg dans le groupe traité par 100 mg d’AMM et a diminué de 0,7 kg dans le groupe placebo. Les changements de poids moyens à 4, 8 et 12 semaines pour les patients évaluables pour l’efficacité dans les deux essais cliniques sont présentés graphiquement. Les changements de la composition corporelle au cours des 12 semaines d’étude, mesurés par l’analyse de l’impédance bioélectrique, ont montré une augmentation du poids corporel non aqueux dans les groupes traités par MA. De plus, des œdèmes sont apparus ou se sont aggravés chez seulement 3 patients.

Un pourcentage plus important de patients traités par MA dans le groupe 800 mg (89%), le groupe 400 mg (68%) et le groupe 100 mg (72%), que dans le groupe placebo (50%), a montré une amélioration de l’appétit lors de la dernière évaluation au cours des 12 semaines d’étude. Une différence statistiquement significative a été observée entre le groupe traité par 800 mg d’AMM et le groupe placebo en ce qui concerne la modification de l’apport calorique entre le début de l’étude et le moment de la modification maximale du poids. On a demandé aux patients d’évaluer le changement de poids, l’appétit, l’apparence et la perception globale du bien-être dans un questionnaire de 9 questions. Au moment du changement de poids maximal, seul le groupe traité par 800 mg de MA a donné des réponses qui étaient statistiquement significativement plus favorables à toutes les questions par rapport au groupe traité par placebo. Une réponse à la dose a été notée dans l’enquête, les réponses positives étant corrélées à une dose plus élevée pour toutes les questions.

Essai 2

Le deuxième essai était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, comparant l’acétate de mégestrol 800 mg/jour contre placebo chez des patients atteints du SIDA présentant une anorexie/cachexie et une perte de poids significative. Sur les 100 patients inclus dans l’étude, 65 répondaient à tous les critères d’inclusion et d’exclusion, avaient au moins deux mesures supplémentaires du poids après le début de l’étude sur une période de 12 semaines ou avaient une mesure du poids après le début de l’étude mais ont abandonné l’étude pour cause d’échec thérapeutique. Les patients du groupe traité par 800 mg de MA ont présenté une augmentation significativement plus importante de la variation maximale moyenne du poids que les patients du groupe placebo. Entre le début de l’étude et la semaine 12, le poids moyen a augmenté de 5,1 kg dans le groupe traité par MA et a diminué de 1,0 kg dans le groupe placebo. Les changements dans la composition corporelle, mesurés par l’analyse de l’impédance bioélectrique, ont montré une augmentation du poids non aqueux dans le groupe traité par MA (voir le tableau des études cliniques). Aucun œdème n’a été signalé dans le groupe traité par MA. Un pourcentage plus élevé de patients traités par MA (67 %) que de patients traités par placebo (38 %) a montré une amélioration de l’appétit lors de la dernière évaluation au cours des 12 semaines d’étude ; cette différence était statistiquement significative. Il n’y a pas eu de différences statistiquement significatives entre les groupes de traitement en ce qui concerne la variation calorique moyenne ou l’apport calorique quotidien au moment de la variation maximale du poids. Dans le même sondage en 9 questions référencé dans le premier essai, l’évaluation par les patients du changement de poids,de l’appétit, de l’apparence et de la perception globale du bien-être a montré une augmentation des scores moyens chez les patients traités par MA par rapport au groupe placebo.

Dans les deux essais, les patients ont bien toléré le médicament et des différences nostatistiques significatives ont été observées entre les groupes de traitementen ce qui concerne les anomalies de laboratoire, les nouvelles infections opportunistes,les numérations lymphocytaires, les numérations T4, les numérations T8 ou les tests de réactivité cutanée .

Tableau 2 : Essais d’efficacité clinique de la suspension orale d’acétate de mégestrol

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Essais d’efficacité clinique de la suspension orale d’acétate de mégestrol
	Essai 1 -. Dates d’accumulation des études 11/88 à 12/90				Essai 2 – Dates d’accumulation des études 5/89 à 4/91
Acétate de mégestrol, mg/jour	0	100	400	800	0	800
Patients entrés	38	82	75	75	48	52
Patients évaluables	28	0	800
Entrée de patients	28	61	53	29	36
Changement moyen du poids (kg)
De la ligne de base à 12 semaines	0.0	1,3	4,2	4,9	-1,0	5,1
% de patients ≥ 2.3 kg de gain à la dernière évaluation en 12 semaines	21	44	57	64	28	47
Changements moyens de la composition corporelle*:
Masse corporelle grasse (kg)	0.0	1,0	1,3	2,5	0,7	2,6
Masse corporelle maigre (kg)	-0,8	-0,1	0.7	1,1	-0,7	-0,3
Eau (litres)	-1,3	-0,3	0,0	0,0	-0,1	-0.1
% de patients ayant un appétit amélioré :
Au moment du maximum
Changement de poids	50	72	72	93	48	69
Lors de la dernière évaluation en 12 semaines	50	72	68	89	38	67
Changement moyen de l’apport calorique quotidien :
De la ligne de base au moment du maximum
Changement de poids	-.107	326	308	646	30	464
*Selon les déterminations de l’analyse de l’impédance bioélectrique lors de la dernière évaluation en 12 semaines.

Figure 2 : Changement de poids moyen des patients évaluables pour l’efficacité dans l’essai 1

Figure 3 : Variation de poids moyenne des patients évaluables pour l’efficacité dans l’essai 2

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