Anne White

L’antagoniste du PDGFRα, l’olaratumab (Lartruvo), sera retiré du marché pour le traitement des patients atteints de sarcomes des tissus mous (STS) à un stade avancé, en raison des résultats décevants de l’essai de phase III ANNOUNCE, selon Eli Lilly and Company1.

La combinaison olaratumab plus doxorubicine n’a pas permis d’atteindre le critère principal de survie globale (OS) dans l’essai. Le traitement n’a pas été en mesure de confirmer un bénéfice clinique par rapport à la doxorubicine standard chez les patients atteints de STS avancé ou métastatique.2 Le critère d’évaluation de la SG n’a pas non plus été médité dans la sous-population des léiomyosarcomes. Les résultats de l’essai ANNOUNCE (NCT02451943) seront présentés lors de la réunion annuelle de l’ASCO 2019 et publiés dans une prochaine revue.

En outre, Lilly est en train de mettre en place un programme d’accès pour les patients qui peuvent poursuivre le traitement par olaratumab avec une interruption limitée après son retrait du marché. Les patients qui sont actuellement sous olaratumab, après avoir consulté leur médecin sur les risques associés à l’agent, pourraient poursuivre leur traitement sous réserve des lois et règlements locaux. Aucun nouveau patient ne sera autorisé à suivre un traitement par olaratumab en dehors des essais cliniques en cours.

Des informations complémentaires sur le programme seront diffusées aux professionnels de santé dans les semaines à venir.

« Lilly veut s’assurer que les patients et les médecins se sentent soutenus pendant cette période importante », a déclaré Anne White, présidente de Lilly Oncology, dans un communiqué de presse. « Le sarcome avancé des tissus mous est un cancer rare et difficile à traiter. La mise en place de ce programme donnera aux patients qui prennent actuellement Lartruvo la possibilité de poursuivre leur programme de traitement sans interruption. »

Cette annonce fait suite à une déclaration de la FDA de janvier 2019, dans laquelle l’agence recommandait qu’aucun nouveau patient atteint de STS avancé ne soit traité par l’association olaratumab plus doxorubicine3.

En outre, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a émis une recommandation similaire basée sur les résultats négatifs de l’essai de confirmation, indiquant que l’association d’olaratumab et de doxorubicine ne devrait pas être administrée à de nouveaux patients atteints de STS avancé.4

La FDA et l’EMA ont toutes deux fait des déclarations recommandant que les patients recevant actuellement de l’olaratumab puissent continuer à recevoir le traitement s’ils semblent en bénéficier. Environ 1100 patients dans l’Union européenne sont actuellement traités par olaratumab.

Les résultats de l’étude ANNOUNCE, qui était l’essai de confirmation de l’approbation de l’olaratumab par la FDA dans ce contexte, ont démontré qu’il n’y avait pas de différence de SG entre les 2 bras. La SG médiane était de 20,4 mois avec olaratumab/doxorubicine et de 19,7 mois avec doxorubicine (HR, 1,05). Dans la sous-population des léiomyosarcomes, la médiane de la SG était de 21,6 mois et de 21,9 mois pour olaratumab/doxorubicine et doxorubicine, respectivement.

De plus, la médiane de la SSP avec olaratumab/doxorubicine était de 5,4 mois et de 6,8 mois avec doxorubicine seule (HR, 1,23). En ce qui concerne la sécurité, l’olaratumab a été jugé bien toléré et aucun nouveau signal de sécurité n’a été signalé.

L’essai ANNOUNCE en double aveugle a randomisé environ 460 patients pour recevoir l’olaratumab en association avec la doxorubicine, suivi de l’olaratumab seul, comparé à la doxorubicine plus placebo suivi du placebo chez les patients atteints de STS avancé ou métastatique. L’olaratumab a été administré à une dose de charge de 20 mg/kg les jours 1 et 8 du cycle 1 et de 15 mg/kg les jours 1 et 8 de tous les cycles suivants, en association avec de la doxorubicine à 75 mg/m2 administrée le jour 1 de chaque cycle. Le placebo a été administré en association avec la doxorubicine pendant 8 cycles, tandis que l’olaratumab a été poursuivi en monothérapie jusqu’à la progression de la maladie.

Pour être éligibles au recrutement, les patients devaient être atteints d’un STS localement avancé, non résécable ou métastatique ne pouvant faire l’objet d’un traitement curatif et pouvaient avoir reçu un nombre quelconque de thérapies antérieures, à condition de ne pas avoir reçu auparavant une anthracycline. Les critères d’évaluation secondaires de l’étude étaient la sécurité, la SSP, le taux de réponse objective (ORR) et les résultats rapportés par les patients.

En novembre 2016, la Commission européenne a approuvé l’olaratumab en association avec la doxorubicine pour le traitement des patients atteints de STS avancés qui ne sont pas éligibles à la radiothérapie ou à la chirurgie ; cela dépendait des résultats d’un essai de confirmation. La FDA a approuvé l’olaratumab pour la même indication en octobre 2016.

Cette approbation était fondée sur les données de l’étude de phase II JGDG, qui a démontré une réduction de 48% du risque de décès avec l’olaratumab et la doxorubicine par rapport à la doxorubicine seule (HR, 0,52 ; IC à 95%, 0,34-0,79,P<,05).3Dans l’essai américain randomisé de 133 patients, la SG médiane dans la population en intention de traiter (n = 129) était de 26,5 mois avec olaratumab/doxorubicine contre 14,7 mois avec doxorubicine seule.

Parmi les patients inscrits, 129 ont reçu au moins une dose de traitement (64, olaratumab/doxorubicine ; 65, doxorubicine).

Les caractéristiques des patients étaient bien équilibrées entre les bras. L’âge médian des patients du groupe combiné était de 58,5 ans et la plupart avaient un statut de performance ECOG de 0 à 1 (94 %). En outre, 88 % des patients étaient positifs pour le PDGFRα. Trente-six pour cent et 40 % des patients étaient atteints de léiomyosarcome, respectivement dans les bras d’association et de monothérapie. Les autres histologies communes dans les bras olaratumab et contrôle, respectivement, comprenaient le sarcome pléomorphe indifférencié (15 % contre 21 %, respectivement) et le liposarcome (12 % contre 22 %).

Des résultats supplémentaires ont montré que, selon l’évaluation indépendante en aveugle, la PFS médiane était de 8,2 mois contre 4,4 mois pour olaratumab/doxorubicine et doxorubicine seule, respectivement (HR, 0,67 ; IC 95 %, 040-1,12 ; P= 0,1208). Selon l’évaluation de l’investigateur, la SSP médiane était de 6,6 mois avec l’association olaratumab/doxorubicine contre 4,1 mois avec la doxorubicine seule (HR, 0,67 ; IC à 95 %, 0,44-1,02 ; P= 0,0615).

Selon une évaluation indépendante, il y avait un ORR de 18,2 % dans le bras d’association contre 7,5 % dans le bras doxorubicine. Le taux de réponse complète (RC) à l’association d’olaratumab était de 4,5 % et le taux de réponse partielle était de 13,6 % ; le taux de RC était de 1,5 % dans le bras doxorubicine.

En ce qui concerne la sécurité, les événements indésirables (EI) tous grades confondus les plus fréquemment rapportés dans le groupe olaratumab par rapport à la chimiothérapie, respectivement, étaient les nausées (73% vs 52%), la fatigue (69% vs 69%), les douleurs musculo-squelettiques (64% vs 25%), la mucosité (53% vs 35%), les vomissements (45% vs 19%), la diarrhée (34% vs 23%) et les céphalées (20% vs 9%). Les EI hématologiques de tous grades les plus fréquents étaient la lymphopénie (77 % vs 73 %), la neutropénie (65 % vs 63 %), la thrombocytopénie (63 % vs 44 %) et l’hyperglycémie (52 % vs 28 %). Une neutropénie fébrile a été ressentie par 13% des patients traités par olaratumab contre 12% de ceux du groupe doxorubicine seule.

Pourtant, l’olaratumab est actuellement évalué dans le cadre de l’essai international de phase II ANNOUNCE 2 en cours, en double aveugle, contrôlé par placebo et randomisé, en association avec la gemcitabine et le docetaxel chez des patients atteints de STS avancé (NCT02659020).

1. Lilly va mettre en place un programme d’accès pour les patients alors qu’elle se prépare à retirer Lartruvo du marché mondial. Eli Lilly and Company. Publié le 25 avril 2019. https://bit.ly/2Dzd6ih. Consulté le 25 avril 2019.
2. Lilly annonce les résultats de l’étude de phase 3 sur le sarcome des tissus mous du LARTRUVO. Eli Lilly and Company. Publié le 18 janvier 2019. https://bit.ly/2RXHz1W?rel=0″ . Consulté le 18 janvier 2019.
3. La FDA accorde une approbation accélérée à un nouveau traitement pour le sarcome des tissus mous avancé. FDA. Publié le 19 octobre 2016. Mis à jour le 24 janvier 2019. https://bit.ly/2CO8eVd. Consulté le 24 janvier 2019.
4. Aucun nouveau patient ne devrait commencer le traitement avec Lartruvo après que l’étude montre que le médicament contre le cancer ne prolonge pas la vie. Agence européenne des médicaments. Publié le 23 janvier 2019. https://bit.ly/2sIbrkP. Consulté le 24 janvier 2019.
5. Tap WD, Jones RL, Van Tine BA, et al. Olaratumab et doxorubicine versus doxorubicine seule pour le traitement du sarcome des tissus mous : un essai ouvert de phase 1b et randomisé de phase 2.Lancet. 2016;388(10043):488-497.