Tableau I.

Type	Cause	Caractéristiques	Associations systémiques clés
Lypodystrophie partielle acquise (syndrome de Barraquer-Simmonds, lipodystrophie céphalothoracique)	Associée à une maladie auto-immune ( lupus, dermatomyosite) et à des cas idiopathiques	Disparition lente et progressive de la graisse sous-cutanée impliquant la moitié supérieure du corps. Affecte les enfants et les jeunes adultes, les femmes plus que les hommes. La graisse peut s’accumuler dans les jambes et les hanches, surtout chez les femmes.	Associé à une hypocomplémentémie (faible taux de C3), à une glomérulonéphrite membranoproliférative dans 20 % des cas et à des troubles auto-immuns.Présence du facteur néphritique C3. Le facteur néphritique C3 provoque l’activation de la voie alternative du complément entraînant une diminution du taux de C3.
Lipodystrophie acquise généralisée(syndrome de Lawerence)	Idiopathique 50%, secondaire à une panniculite ou à une maladie auto-immune sous-jacente dans 50% (dermatomyosite, notamment la forme juvénile	Perte progressive de graisse sous-cutanée du visage, du cou, du tronc et des extrémités supérieures et inférieures.	Associé à une hypertriglycéridémie, un diabète et une cirrhose hépatique dans jusqu’à 20%
Lipodystrophie partielle familiale (type Dunnigan, lipodystrophie partielle congénitale)	Mutations missens hétérozygotes de LMNA	Maladie autosomique dominante, 1 sur 15 millions. Absence de tissu adipeux dans les membres, les fesses et le tronc avec accumulation de graisse dans le cou et le visage	Tissu adipeux normal de l’enfance. Après la puberté, le tissu adipeux ralentit, se dissipe. Les extrémités sont affectées en premier, puis le tronc. Les patientes développent un aspect musclé. Diabète, hypertriglycéridémie ; peut conduire à une pancréatite. Athérosclérose.
Lypodystrophie partielle familiale (type PPAR, lipodystrophie partielle congénitale)	Mutations hétérozygotes du gène PPARγ	Extrêmement rare.Perte de graisse périphérique, épargne du tronc.	Diabète, hypertriglycéridémie
Lypodystrophie congénitale généralisée(syndrome de Beradinelli-Seip)	Mutations du gène AGPAT2 de type IMutations de Seipin (BSCL2) de type IIMutations de CAV1 de type IIIMutations de PTRF de type IV	Autosomique récessive, 1 sur 10 millions	Absence quasi totale de graisse. Se présente à la naissance. Aspect musculaire. Risque accru de stéatotose/cirrhose hépatique. Augmentation des taux d’insuline et de triglycérides.Type IV associé à une myopathie, avec augmentation des taux de CPK
Lipodystrophie secondaire à des médicaments	Injections (insuline, vaccins)	Dépression localisée avec perte de tissu adipeux	Aucune
Lipodystrophie secondaire à un traumatisme	Presque toute forme de traumatisme, y compris les formes auto-induites, peut être une cause	Dépression localisée avec perte de tissu adipeux. Dans les formes auto-induites, plus d’une zone peut être concernée.	Les formes auto-induites peuvent être associées à une maladie psychiatrique.
Lipoatrophie sémicirculaire et annulaire	Semble être causée par des traumatismes répétitifs	Dépression linéaire sémicirculaire le long de la partie antérieure de la cuisse.Bandes linéaires annulaires déprimées autour des bras et de la partie inférieure de la jambe.	La lipoatrophie annulaire peut être associée à l’arthrite.
Lipodystrophie associée au VIH	Semble être causée par les inhibiteurs de protéase et/ou les inhibiteurs de la transcriptase inverse. Commence dans les 6 mois suivant l’initiation des médicaments.	Lipoatrpohy acral et dépôt de graisse tronculaire, « bosse de Buffle ». On observe également une lipomatose. Apparence musculaire. Lipoatrophie faciale sévère.	Infection par le VIH
Lipodystrophie abdominale centrifuge (lipodystrophia centrifugalis abdominalis)	Inconnu	Rare, surtout observé chez les enfants asiatiques. Se résout spontanément dans 50 % des cas.	Aucune
Dysplasie mandibuloacrale lipodystrophie	Possiblement causée par des mutations du gène LMNA	Autosomique récessiveType A – Perte de graisse au niveau des bras et des jambesType B – Perte de graisse généralisée	Hypoplasie mandibulaire et claviculaire, alopécie, atrophie de la peau et anomalies dentaires

Résultats caractéristiques de l’examen physique

-Perte temporelle et perte du coussinet adipeux buccal

-Perte de graisse périphérique (du visage, bras, épaules, cuisses et fesses)

-Hypertrophie du coussinet adipeux du cou (coussinet adipeux dorsocervical) (observée également dans le syndrome de Cushing)

-La circonférence du cou s’étend

-Hypertrophie mammaire

-.L’accumulation de graisse viscérale abdominale résulte en une adiposité tronculaire centrale

-Des lipomes pubiens apparaissent chez certains patients

-Lipomatoses

-Résistance à l’insuline

-Hyperlipidémie

Qui risque de développer cette maladie ?

Le risque de développer l’une des formes de lipodystrophie dépend du sous-type. Les formes congénitales généralisées et partielles sont transmises sur un mode autosomique récessif et sont excessivement rares (estimées à 1 sur 10 à 15 millions).

Les formes acquises de lipodystrophie sont plus fréquentes chez les patients présentant les caractéristiques suivantes :

-Patients atteints de syndromes métaboliques

-Personnes âgées

-Femmes : augmentation de la graisse abdominale et mammaire, hommes : augmentation de la graisse des bras et des jambes

-Les Blancs sont plus à risque.

-Durée et gravité de l’infection par le VIH

-Personnes ayant un indice de masse corporelle plus élevé

-Certains médicaments

-Traumatisme

Quelle est la cause de la maladie ?

Etiologie

Des données suggèrent que la lipodystrophie est associée à la prise simultanée d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) et d’inhibiteurs de la protéase (IP). Le taux de cortisol est élevé, mais pas autant que dans le syndrome de Cushing. Le VIH provoque une résistance à l’insuline, ce qui perturbe le métabolisme du glucose. La lipodystrophie peut être une complication de la vie avec une infection à VIH à long terme.

Pathophysiologie

Bien que les mécanismes précis qui sous-tendent ce syndrome ne soient pas bien reconnus, plusieurs hypothèses basées sur des études in vitro et humaines peuvent expliquer la pathogenèse des changements :

-Inhibition de l’ADN polymérase gamma mitochondriale.

-Inhibition du métabolisme des lipides

-Prévention du développement des adipocytes.

-Diminution de la sensibilité à l’insuline et dysfonctionnement des cellules bêta chez les patients atteints de lipodystrophie associée au VIH

-.Niveaux circulants des hormones sécrétées par le tissu adipeux telles que la leptine et l’adiponectine (réduits chez les patients atteints de lipodystrophie)

Implications systémiques et complications

-Pancréatite causée par l’hypertriglycéridémie

-État prothrombotique avec des risques potentiels accrus : Risque accru de maladie cardiovasculaire, d’accident vasculaire cérébral.

-Diabète

-Maladie hépatique, y compris la cirrhose

-Déficit mental

-Les maladies auto-immunes semblent avoir une incidence plus élevée de lipodystrophie, en particulier la dermatomyosite juvénile.

-Glomérulonéphrite chez 20 % des patients atteints de lipodystrophie partielle acquise. Elle est associée à une augmentation du facteur néphritique C3, responsable d’une diminution du taux de C3.

-L’hémorragie gastro-intestinale due à des varices œsophagiennes est également importante pour les patients atteints de lipodystrophie partielle acquise. C’est une cause fréquente de décès chez ces patients, surtout à l’âge moyen.

-L’hyperinsulinémie et la résistance à l’insuline caractérisent la lipodystrophie généralisée. L’hyperlipémie précède généralement le diabète.

-Une nouvelle mutation du gène de la lipodystrophie congénitale de Berardinelli-Seip de type 2, E189X, a été décrite dans une famille chinoise avec un enfant atteint de lipodystrophie congénitale généralisée et de diabète sucré à début précoce.

-Acanthosis nigricans (AN) à des degrés divers est probablement une constatation constante dans les formes acquises et congénitales.

-L’ostéopénie du rachis lombaire résulte d’une accumulation accrue de graisse viscérale, et les douleurs cervicales résultent de l’accumulation du coussinet adipeux dorso-cervical, en particulier dans la lipodistrophie VIH

Options de traitement

Le traitement dépend de la cause de la lipodystrophie.

-Différentes procédures de traitement ont été utilisées telles que la liposuccion comme méthode invasive, et le massage mécanique, la mésothérapie, la carboxythérapie, les techniques de laser ou de radiofréquence et de lumière infrarouge, le drainage lymphatique manuel et la manipulation par massage conjonctif comme méthodes non invasives ou peu invasives. Ces techniques ont été employées avec peu de preuves de l’efficacité de l’une ou l’autre de ces thérapies, notamment en cas de lipodystrophie localisée.

-Diète pauvre en graisses et exercice physique

-Maîtrise du diabète et de l’hypercholestérolémie

-Modifications des médicaments anti-VIH

-Education du patient sur la maladie et ses complications associées

Approche thérapeutique optimale pour cette maladie

Elle dépend de la cause et du type de lipodystrophie.

La leptine, une hormone sécrétée par les adipocytes, a été utilisée dans la lipodystrophie sévère et a amélioré de manière significative les anomalies métaboliques.

Le traitement par la metreleptine a été bien toléré mais n’est pas encore approuvé en utilisation clinique.

Les thiazolidinediones ont été utilisées dans les différents types de lipodystrophie.

Si le gain de graisse était dans le bas du corps, un seul rapport a suggéré un effet bénéfique du traitement de la rosiglitazone sur la répartition des graisses dans la lipodystrophie acquise. Cependant, selon la méta-analyse, la rosiglitazone pourrait potentiellement entraîner un risque accru d’infarctus du myocarde et de décès liés à la santé. La Food and Drug Administration (FDA) exige qu’un programme d’accès restreint soit élaboré pour la rosiglitazone dans le cadre d’une stratégie d’évaluation et d’atténuation des risques en 2010. De plus, s’il y avait un problème, les procédures de traitement standard pour la gestion de la maladie rénale devraient être suivies, en particulier dans la lipodystrophie acquise.

La FDA a approuvé l’acétate de tésamoréline (analogue synthétique du facteur de libération de l’hormone de croissance) injectable comme premier et seul traitement indiqué pour réduire l’excès de graisse abdominale chez les patients infectés par le VIH atteints de lipodystrophie. (Le traitement par la tésamoréline est contre-indiqué chez les patients présentant une perturbation de l’axe hypothalamo-hypophysaire résultant d’une hypophysectomie, d’un hypopituitarisme ou d’une tumeur/chirurgie hypophysaire ; une tumeur maligne active ; ou une grossesse et chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la tésamoréline et/ou au mannitol.)

Dans la lipodystrophie partielle acquise, les biguanides et les thiazolidinediones ont été utilisés dans le traitement de l’état d’insulino-résistance et dans les cas d’intolérance au glucose liée au VIH.

La metreleptine, analogue de la leptine, abaisse la glycémie et les triglycérides.

La tesamorelin a été récemment approuvée pour la réduction du tissu adipeux viscéral dans la lipodistrophie associée au VIH

La chirurgie peut être une option de traitement, mais le but principal de la chirurgie est cosmétique.

Un régime pauvre en graisses et riche en glucides (en fonction des niveaux de triglycérides). Un exercice régulier, en particulier des exercices d’aérobic, devrait être conseillé pour aider à améliorer le statut métabolique.

Gestion du patient

-Les patients doivent prendre soin de leur régime alimentaire, de l’exercice et des médicaments appropriés

-Préparation de particules d’acide poly-L-lactique qui sont injectées dans le sous-derme superficiel, où une réponse fibreuse est suscitée dans la lipodystrophie associée au VIH

-Les patients atteints de lipodystrophie associée au VIH doivent être suivis tous les 3 à 6 mois, et des évaluations de laboratoire doivent être effectuées si nécessaire.

Dans la lipodystrophie progressive, les patients doivent être suivis pour des signes de glomérulonéphrite et de lupus érythémateux systémique.

Scénarios cliniques inhabituels à prendre en compte dans la prise en charge des patients

Il existe de nombreuses maladies génétiques qui sont inhabituelles mais qui doivent être mentionnées. Ces patients nécessitent une équipe multidisciplinaire composée de généticiens, d’endocrinologues et de pédiatres/médecins de famille/internistes.

Leprachaunisme (syndrome de Donohue) : Trouble autosomique récessif rare, mutations dans le gène du récepteur de l’insuline, restriction de la croissance intra-utérine et postnatale, lipoatrophie, traits du visage, acanthosis nigricans, homéostasie anormale du glucose, résistance sévère à l’insuline.

Syndrome de Keppen-Lubinsky : retard de croissance, lipodystrophie généralisée, peau du visage étroitement adhérente aux muscles et aux os sous-jacents.

Syndrome de Werner : Trouble autosomique récessif, apparence prématurément vieillie, cataracte, diabète sucré, hypogonadisme, athérosclérose, nez en forme de bec, enrouement de la voix, grisonnement des cheveux, épaississement de la peau.

Syndrome de Short : Maladie congénitale rare, chute de cheveux neurosensorielle, lipodystrophie, retard de croissance, hernie inguinale, retard de dentition, visage triangulaire, anomalie de Rieger, dépression oculaire.

Syndrome d’AREDYLD : Maladie rare, diabète lipoathrophique, dysplasie ectodermique, anomalies des extrémités, dents-cheveux-ongles et reins, sein absent, scoliose.

Dysplasie mandibuloacrale : Syndrome autosomique récessif rare, retard de croissance postnatale, lipodystrophie, hypoplasie mandibulaire, retard de fermeture des sutures crâniennes, clavicules dysplasiques, nez en forme de bec, atrophie de la peau des extrémités, acro-ostéolyse, perte prématurée des dents, anomalies cranio-faciales, pigmentation cutanée tachetée, contractures articulaires.

Syndrome de Cockayne : Trouble récessif auotosomal rare caractérisé par un retard de croissance, survenant au cours de la deuxième année de vie, lipodystrophie, anomalies oculaires, microcéphalie, photosensibilité, perte auditive, retard mental, vieillissement prématuré.

Dystrophie musculaire congénitale : maladie autosomique récessive présente à la naissance, faiblesse musculaire, déformations articulaires.

Et bien d’autres

Quelles sont les données probantes ?

Sattler, FR. « Perspective pathogenèse et traitement de la lipodystrophie : Ce que les cliniciens doivent savoir ». Top HIV Med. vol. 16. 2008. pp. 127-33. (Cet article résume une présentation sur la lipodystrophie faite par Fred R. Sattler, MD, lors d’un cours de formation médicale continue de l’International AIDS Society-USA à Washington, DC, en mai 2008.)

Camacho, D, Pielasinski, U, Revelles, JM, Gonzales, M, Haro, R, Martin, L.  » Diffuse lower limb lipoatrophy « . J Cutan Pathol. vol. 38. 2011. pp. 270-4. (Une femme de 76 ans qui a développé une lipoatrophie diffuse et symétrique des membres inférieurs après un processus inflammatoire étendu touchant les deux extrémités, des cuisses aux chevilles. L’évaluation histopathologique a révélé une panniculite lobulaire avec un infiltrat lymphohistiocytaire, des macrophages spumeux et la formation de granulomes lipophagiques. La caractéristique la plus frappante chez ce patient était la présentation clinique comme un processus inflammatoire diffus symétrique entraînant une lipoatrophie des membres inférieurs.)

Bayrakci Tunay, V, Akbayrak, T, Bakar, Y, Kayihan, H, Ergun, N. « Effets du massage mécanique, du drainage lymphatique manuel et des techniques de manipulation du tissu conjonctif sur la masse graisseuse chez les femmes ayant de la cellulite ». JEADV. vol. 24. 2009. pp. 138-42. (Les objectifs de cette étude étaient d’évaluer et de comparer l’efficacité de trois différentes techniques de traitement non invasives sur la masse graisseuse et l’épaisseur régionale de la graisse chez les patientes atteintes de cellulite. Soixante sujets ont été répartis au hasard en trois groupes. Le groupe 1 (n= 20) traité par massage mécanique (MM), le groupe 2 (n= 20) traité par drainage lymphatique manuel (DLM) et le groupe 3 (n=20) traité par des techniques de manipulation du tissu conjonctif (MTC). Toutes les techniques de traitement sont efficaces pour diminuer les valeurs de graisse régionale des patients ayant des cellulites.)

Milani, GB, Filho A’Dayr, N, Joao, SMA. « Corrélation entre l’angle de lordose lombaire et le degré de lipodystrophie gynoïde (cellulite) chez les femmes asymptomatiques ». Cliniques. vol. 64. 2008. pp. 503-8. (L’objectif de cette étude était de corréler le degré de cellulite avec l’angle de lordose lombaire chez les femmes asymptomatiques. L’analyse suggère qu’il n’y a pas de corrélation entre le degré de cellulite et l’angle de lordose lombaire mesuré par la méthode de Cobb)

Rossi, ABR, Vergnanini, AL. « Cellulite : A review ». JEADV. vol. 14. 2000. pp. 251-62. (La lipodystrophie gynoïde (cellulite) est un sujet extrêmement controversé. Le manque de connaissances sur les facteurs étiopathogéniques spécifiques, ainsi que l’opportunisme de certains professionnels et des médias, ont alimenté le débat sur les fondements scientifiques de cette affection. Cet article passe en revue les aspects cliniques, épidémiologiques, histopathologiques et thérapeutiques de la cellulite.)

Troll, JG. « Approche de la dyslipidémie, de la lipodystrophie et du risque cardiovasculaire chez les patients infectés par le VIH ». Curr Atheroscler Rep. vol. 13. 2010. pp. 51-6. (Cette revue se concentre sur le VIH et les préoccupations métaboliques et cardiovasculaires associées au traitement du VIH, y compris les dyslipidémies, les syndromes de lipodystrophie, les dysfonctionnements endothéliaux et les événements métaboliques associés tels que la résistance à l’insuline.)

Pirmohamed, M. « Gestion clinique de la lipodystrophie associée au VIH ». Curr Open Lipidol. vol. 20. 2009. pp. 309-14. (Cet article fait le point sur les dernières découvertes des différentes stratégies de gestion clinique qui ont été utilisées chez les patients atteints de lipodystrophie.)

Fiorenza, CG, Chou, SH, Mantzoros, CS.  » Lipodystrophie : Pathophysiologie et avancées dans le traitement ». Nat Rev Endocrinol. vol. 7. 2011. pp. 137-50. (Les niveaux circulants d’hormones sécrétées par le tissu adipeux, telles que la leptine et l’adiponectine, sont fortement réduits dans des sous-populations distinctes de patients atteints de lipodystrophie.)

Cao, H, Hegele, RA. « Mutation R482Q de la lamine A/C nucléaire dans des kindreds canadiens atteints de lipodystrophie partielle familiale de type Dunnigan ». Hum Mol Genet. vol. 9. 2000. pp. 109-12. (Il s’agit du premier rapport d’une mutation sous-jacente à un trouble dégénératif du tissu adipeux et il suggère que les mutations de l’ARNM pourraient sous-tendre d’autres maladies caractérisées par une dégénérescence cellulaire spécifique du type de tissu et du site anatomique.)

Shastry, S, Delgado, MR, Dirik, E, Turkmen, M, Agarwal, AK, Garg, A. « Congenital generalized lipodystrophy, type 4 (CGL4) associated with myopathy due to novel PTRF mutations ». Am J Med Genet . vol. 152. 2010. pp. 2245-53. (Excellente revue et discussion sur la lipodystrophie congénitale. Discute en profondeur des cas qu’ils ont découverts avec les mutations PTRF. Passe en revue les défauts génétiques de base des sous-types de lipodystrophie congénitale généralisée.)

Herranz, P, de Lucas, R, Pérez-España, L, Mayor, M. « Syndromes de lipodystrophie ». Dermatol Clin. vol. 26. 2008. pp. 569-78. (La meilleure revue générale des syndromes de lipodystrophie. Traite de tous les types principaux et de la plupart des types mineurs. Actuel et bien organisé.)

Jin, J, Cao, L, Zhao, Z, Shen, S, Kiess, W, Zhi, D. « Novel BSCL2 gene mutation E189X in Chinese congenital generalized lipodystrophy child with early onset diabetes mellitus ». Eur J Endocrinol. vol. 157. 2007. pp. 783-7. (L’objectif de cette étude était d’analyser la variation des gènes de la lipodystrophie congénitale de Berardinelli-Seip de type 2 (BSCL2) et de la 1-acylglycérol-3-phosphate O-acyltransférase 2 (AGPAT2) chez un garçon chinois atteint de LGC et sa famille. E189X est une nouvelle mutation du gène BSCL2 qui contribue à la formation du CGL dans une famille d’origine chinoise.)

Miehle, K, Stumvoll, M, Fasshauer, M. «  ». Interniste (Berl). vol. 52. 2011. pp. 362-73. (En Allemagne, le traitement par la leptine pour les patients lipodystrophes présentant des anomalies métaboliques sévères est proposé gratuitement par la médecine universitaire de Leipzig dans le cadre d’un programme d’utilisation compassionnelle)

Chong, AY, Lupsa, BC, Cochran, EK, Gorden, P. « Efficacité de la thérapie par la leptine dans les différentes formes de lipodystrophie humaine ». Diabetologia. vol. 53. 2009. pp. 27-35. (Les objectifs de cette étude étaient de déterminer si le remplacement de la leptine chez les patients atteints de lipodystrophie améliore leurs anomalies métaboliques sur une période prolongée et si la thérapie par la leptine est efficace dans les différentes formes de lipodystrophie. Le remplacement de la leptine chez les patients atteints de lipodystrophie entraîne des améliorations significatives et durables du contrôle glycémique et de la dyslipidémie. La leptine est efficace dans les différentes formes de lipodystrophie, qu’elles soient acquises ou héritées, généralisées ou partielles.)

Guettier, JM, Park, JY, Cochran, EK, Poitou, C, Basdevant, A, Meier, M. « Leptin therapy for partial lipodystrophy linked to a PPAR-gamma mutation ». Clin Endocrinol (Oxf). vol. 68. 2008. pp. 547-54. (Une femme de 36 ans atteinte de PL associée à une mutation PPARG hétérozygote compliquée par un diabète mal contrôlé et une hypertriglycéridémie réfractaire sévère a été inscrite à un protocole des National Institutes of Health (NIH) visant à évaluer le rôle de la leptine r-metHu dans la lipodystrophie. La leptine r-metHu est efficace pour traiter les complications métaboliques associées à la PL due à des mutations PPARG. Dans le contexte des travaux précédemment publiés, nos résultats suggèrent que la réponse à la leptine r-MetHu est indépendante de l’étiologie dans la lipodystrophie.)

Walker, UA, Kirschfink, M, Peter, HH. « Amélioration de la lipodystrophie partielle acquise avec la rosiglitazone malgré une activation continue du complément ». Rheumatology (Oxford). vol. 42. 2003. pp. 393-4. (Une patiente de 20 ans présentait un tissu adipeux sous-cutané pratiquement absent au niveau des joues, du tronc et des extrémités supérieures, alors que la répartition des graisses était normale au niveau des hanches et des extrémités inférieures. Ce cas illustre le fait qu’une lipodystrophie partielle acquise avec C3Nef détectable et activation du complément peut se produire sans glomérulonéphrite concomitante ni dérèglement métabolique. La lipoatrophie peut être traitée esthétiquement avec des agonistes du PPAR-gamma malgré une activation continue du complément, ce qui démontre une certaine capacité régénératrice du tissu adipeux dans cette condition.)

Nissen, SE, Wolski, K. « Effet de la rosiglitazone sur le risque d’infarctus du myocarde et de décès de causes cardiovasculaires ». N Engl J Med. vol. 356. 2007. pp. 2457-71. (Ils ont effectué des recherches dans la documentation publiée, sur le site Web de la Food and Drug Administration et dans un registre d’essais cliniques tenu par le fabricant du médicament (GlaxoSmithKline). Les critères d’inclusion dans notre méta-analyse comprenaient une durée d’étude de plus de 24 semaines, l’utilisation d’un groupe témoin randomisé ne recevant pas de rosiglitazone et la disponibilité de données sur les résultats en matière d’infarctus du myocarde et de décès de causes cardiovasculaires. Sur 116 études potentiellement pertinentes, 42 essais répondaient aux critères d’inclusion. La rosiglitazone a été associée à une augmentation significative du risque d’infarctus du myocarde et à une augmentation du risque de décès de causes cardiovasculaires dont la signification était à la limite du raisonnable. Cette étude a été limitée par le manque d’accès aux données sources originales, qui auraient permis une analyse en fonction du temps. Malgré ces limites, les patients et les prestataires de soins devraient tenir compte du potentiel d’effets cardiovasculaires indésirables graves du traitement par la rosiglitazone pour le diabète de type 2.)