Comprendre les voies de production et de consommation du NADPH est essentiel pour une compréhension globale du métabolisme du cancer. Comme le montre la Fig. 2, l’homéostasie du NADPH est principalement régulée par plusieurs voies métaboliques et enzymes, notamment la NAD kinase (NADK), la voie des pentoses phosphates (PPP), le métabolisme monocarbone médié par les folates, les enzymes maliques (ME), la nicotinamide nucléotide transhydrogénase (NNT), l’isocitrate déshydrogénase NADP-dépendante cytosolique ou mitochondriale (IDH1 et IDH2), le métabolisme de la glutamine et l’oxydation des acides gras (FAO). Cependant, en ce qui concerne la production générale de NADPH dans les cellules, la contribution relative de ces voies et enzymes à la production de NADPH reste difficile à déterminer. Des études récentes montrent que le NADPH cellulaire pourrait être en grande partie généré par la PPP, le métabolisme monocarbone médié par les folates et la ME dans les cellules cancéreuses et les cellules en prolifération.32,33 De plus, des preuves croissantes suggèrent que ces différents processus et enzymes ont des connexions fonctionnelles pour l’homéostasie du NADPH dans le cancer. Par exemple, la FAO accélère le cycle TCA pour produire du citrate, qui est exporté vers le cytosol pour s’engager dans la production de NADPH par le biais de ME1 et IDH1.34 Nous passons ici en revue les connaissances actuelles sur les mécanismes sous-jacents de l’homéostasie du NADPH après sa synthèse de novo, la contribution relative des enzymes et voies connexes dans le cancer.

NAD kinase

La synthèse de novo de NADPH est catalysée par les NADK, qui catalysent la phosphorylation de NAD+ pour former NADP+. Par la suite, les déshydrogénases/réductases de diverses voies métaboliques convertissent le NADP+ en NADPH.10,12 Les NADK sont présentes dans presque tous les organes humains, à l’exception des muscles squelettiques, et sont localisées à la fois dans le cytosol et les mitochondries. Par rapport à la NADK cytosolique (cNADK), la NADK mitochondriale (mNADK) a une particularité : elle peut phosphoryler directement le nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) pour générer du NADPH afin d’atténuer le stress oxydatif dans les mitochondries35.

La base de données de l’Atlas du génome du cancer (TCGA) indique à la fois une surexpression de cNADK et la présence de plusieurs mutants de cNADK dans de multiples types de tumeurs.10 Notamment, un nouveau mutant de cNADK, NADK-I90F, est trouvé chez les patients atteints d’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). La CNADK-I90F présente un Km inférieur et une Vmax supérieure pour le NAD+ par rapport à la cNADK de type sauvage, ce qui indique une activité enzymatique accrue. De même, par rapport aux cellules de type sauvage de la cNADK, les cellules exprimant la cNADK-I90F présentent des niveaux élevés de NADPH et des niveaux réduits de ROS.36,37 En outre, dans le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) et le cancer du côlon, l’extinction de la cNADK par un shRNA réduit le pool de NADPH et supprime la croissance des cellules cancéreuses.38 En termes d’activités NADK, le cNADK phosphorylé en S44, S46 et S48, qui peut être médié par la signalisation phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-Akt, a une activité accrue dans les cellules de cancer du sein et de cancer du poumon, augmentant ainsi la production de NADPH39. Sur la base de sa découverte récente, le rôle pertinent de mNADK dans les cancers humains doit encore être clarifié, mais le cNADK de type sauvage et mutant sont des cibles cliniques potentielles pour la thérapie du cancer.

Pentose phosphate pathway

Le PPP diverge à la première étape de la glycolyse, qui sert de plus grand contributeur de NADPH cytosolique et la génération de NADPH subit trois réactions irréversibles dans la branche oxydative du PPP40,41,42. Des études ont prouvé que la production de NADPH est considérablement accrue en augmentant le flux de glucose dans la branche oxydative de la PPP dans divers cancers.43,44 La glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), qui existe sous forme de dimère actif ou de monomère inactif, déshydrogène le G6P pour produire de la 6-phosphogluconolactone (6-PGL) et du NADPH dans la première réaction. Ensuite, la 6-phosphogluconate déshydrogénase (PGD) qui fonctionne souvent sous forme d’homodimère catalyse la décarboxylation oxydative du 6-phosphogluconate (6-PG) pour synthétiser le ribulose-5-phosphate (Ru5P) et un second NADPH dans la troisième réaction45,46.

De plus en plus d’études ont montré que l’activité de la G6PD est augmentée dans plusieurs types de cancers, y compris les cancers de la vessie, du sein, de la prostate, de l’estomac par rapport aux tissus normaux, et l’expression élevée de la G6PD prédit un mauvais résultat clinique chez divers patients cancéreux et joue des rôles critiques dans la tumorigenèse et la chimiorésistance47,48. La PGD est également hyperactive et joue un rôle fondamental dans la croissance tumorale.49,50 La déplétion de la G6PD ou de la PGD diminue significativement les niveaux de NADPH et augmente l’apoptose cellulaire induite par les médicaments chimiothérapeutiques par modulation redox.51,52 En ce qui concerne la régulation de l’activité, le NADP+ est nécessaire à l’activité enzymatique de la G6PD, tandis que le NADPH régule négativement son activité. Par conséquent, les cellules tumorales ayant une consommation plus élevée de NADPH présentent des niveaux plus élevés de G6PD active.45 Il est intéressant de noter qu’une étude montre également que le niveau de NADPH n’est pas modifié par l’inhibition de l’expression de la PGD, ce qui est possible qu’une augmentation temporelle du rapport NADP+/NADPH compense l’augmentation de l’activité de la G6PD, générant ainsi du NADPH.45

L’homéostasie du NADPH est également régulée par l’activité enzymatique limitant la vitesse affectée par la modification post-traductionnelle. Des études indiquent que la glycosylation, la déglutarylation médiée par SIRT5 et la désacétylation médiée par SIRT2 améliorent toutes l’activité de la G6PD et maintiennent l’homéostasie cellulaire du NADPH.53,54,55 La phosphorylation de la PGD à Y481 lors de l’activation de l’EGFR et l’acétylation de la PGD à K76 et K294 par les acétyltransférases améliorent son activation pour produire du NADPH dans les cellules cancéreuses.56,57 Inversement, la protéine kinase A (PKA) inhibe l’activité de la G6PD en la phosphorylant directement sur des résidus sérine et thréonine.58 De plus, l’activité de la G6PD peut être régulée par plusieurs voies de signalisation dans les tumeurs, telles que les voies PI3K/AKT, Ras, Src, Nrf2, mTORC1, PETEN, ATM et TP53, de manière directe ou indirecte (revue dans les références 45,47). Par exemple, la protéine PTEN et le TP53 cytosolique se lient à la G6PD pour empêcher l’assemblage des monomères de G6PD en dimères actifs et ainsi diminuer le flux de PPP.59,60

Métabolisme à un carbone médié par le folate

Le métabolisme à un carbone médié par le folate est reconnu depuis longtemps et attribué à sa fonction de production d’unités à un carbone pour la synthèse des acides nucléiques et de la méthionine, une autre fonction cruciale de cette voie est la génération du pouvoir réducteur NADPH.61,62 La sérine et la glycine sont les principales sources de carbone de cette voie. L’activation de la voie de biosynthèse de la sérine augmente la production de NADPH dans les cellules cancéreuses.63 Inversement, l’élimination de la sérine du milieu diminue le rapport NADPH/NADP+ et entrave la croissance des cellules cancéreuses.64 Les méthylène-tétrahydrofolate déshydrogénases (MTHFD1 dans le cytosol et MTHFD2 ou MTHFD2L dans les mitochondries) catalysent l’oxydation du 5,10-méthylène-THF (CH2-THF) pour former le 10-formyl-THF, et les 10-formyl-THF déshydrogénases (ALDH1L1 dans le cytosol et ALDH1L2 dans les mitochondries) catalysent l’oxydation du 10-formyl-THF pour générer du CO2 avec production concomitante de NADPH. Dans le noyau, le transporteur THF est oxydé en DHF dans une réaction générant du NADPH, les électrons étant utilisés pour réduire les unités d’un carbone au niveau du méthyle.65,66,67

MTHFD2 est postulé comme étant le « commutateur principal » qui produit des unités d’un carbone supplémentaires dans les mitochondries pour permettre une croissance rapide.63 L’expression du MTHFD2 est étroitement liée à la réponse du méthotrexate (MTX), un antagoniste des folates, et du pemetrexed, un inhibiteur de la thymidylate synthase.68,69 Le MTHFD2 et le MTHFD1 sont tous deux nettement élevés et corrélés à une faible survie dans les cancers humains.70,71,72 De plus, une étude indique que la combinaison de l’AFP sérique et de la MTHFD1 améliore la précision de la prédiction pronostique du carcinome hépatocellulaire (CHC).73 L’analyse quantitative des flux révèle que la déplétion de la MTHFD2 ou de la MTHFD1 entraîne une diminution des ratios cellulaires NADPH/NADP+ et GSH/GSSG et une sensibilité accrue des cellules au stress oxydatif.32 La suppression de la MTHFD2 perturbe l’homéostasie redox, accélère la mort cellulaire à la fois dans le cancer colorectal (CCR),74,75 et dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA).64 La MTHFD2 est également essentielle pour les propriétés de type souche cancéreuse et la chimiorésistance, ce qui suggère que la perturbation de l’homéostasie de la NAPDH peut prévenir la récurrence et éradiquer les tumeurs.76 De plus, la déplétion en MTHFD1 réduit à la fois la fréquence des cellules de mélanome circulantes dans le sang et la charge de la maladie métastatique chez les souris porteuses de mélanome,77 ce qui suggère que l’homéostasie de la NAPDH représente des cibles thérapeutiques pour entraver les métastases à distance. Cependant, l’association entre la MTHFD2L, qui peut utiliser soit le NAD+ soit le NADP+ pour l’activité déshydrogénase, et les tumeurs reste à étudier.

L’ALDH1L1 cytosolique régule principalement les pools de folates réduits et la biosynthèse des purines, tandis que l’ALDH1L2 mitochondriale produit du NADPH en réponse au stress oxydatif78. Bien que l’ALDH1L1 soit surexprimée dans le NSCLC et le cancer du côlon,79,80 on signale que l’ALDH1L1 est profondément régulée à la baisse ou réduite au silence dans les cancers, ce qui en fait un candidat suppresseur de tumeur.81,82 Néanmoins, l’ALDH1L2 est fortement exprimé et se présente comme un facteur pronostique indépendant pour la survie globale dans le mélanome, le PDAC et le CRC.77,78,83 La déplétion de l’ALDH1L2 diminue de façon marquée les ratios NADPH/NADP+ et GSH/GSSG, réduit les cellules tumorales circulantes dans le sang et allège le fardeau métastatique.77,83,84 En outre, l’expression de l’ALDH1L2 est régulée à la hausse par certains médicaments, tels que la thapsigargin et la tunicamycine, des inducteurs de stress du réticulum endoplasmique dans les cellules B humaines immortalisées,85 le mitotane, une monothérapie adjuvante utilisée pour traiter le carcinome corticosurrénalien,86 et l’indométhacine, un agent anti-inflammatoire dans les cellules cancéreuses du sein87. Ainsi, une exploration plus approfondie de l’association entre les effets de ces médicaments sur l’expression de l’ALDH1L2 et la réponse cellulaire au stress redox est nécessaire.

Enzymes maliques

ME participent à des réactions qui relient les composants du métabolisme catabolique dans la glycolyse et le cycle de Krebs via la décarboxylation oxydative du malate en pyruvate, induisant ainsi le métabolisme anabolique avec une production concomitante de NADPH32,88. Une analyse quantitative des flux a montré que la contribution directe de la ME à la production de NADPH était estimée égale à la contribution de la PPP.89 La famille ME est constituée de trois isoformes : ME1 est située dans le cytosol et ME2, ME3 sont situées dans les mitochondries. ME1 et ME3 ont besoin de NADP+ et ME2 utilise soit le NAD+, soit le NADP+ pour leurs activités catalytiques. Ainsi, le NADPH peut être produit par ME à la fois directement et indirectement par l’activité du NNT qui catalyse le transfert des ions hydrure du NADH au NADP+ et produit le NADPH dans les mitochondries.90 Cependant, ME1 et ME2 semblent être les principales isoformes car ME3 est à peine détecté de manière négligeable dans de nombreuses cellules mammifères évaluées.91

La surexpression de ME1 est significativement associée à un mauvais pronostic pour les personnes atteintes de cancer, notamment celles atteintes de cancer gastrique, de carcinome spinocellulaire oral, de cancer du sein, de cancer du poumon, etc.92,93,94,95. La réduction au silence de la protéine ME1 réduit considérablement le NADPH et augmente les niveaux de ROS, ce qui induit finalement l’apoptose cellulaire en cas de stress oxydatif, comme la privation de glucose ou l’anoikis.96,97 En outre, la protéine ME1 est hypophosphorylée en S336 et hyperacétylée en K337 par le membre 5 de la famille PGAM et l’acétyl-CoA acétyltransférase, respectivement, ce qui entraîne la translocation de ME1 de la mitochondrie au cytosol, sa dimérisation et son activation, favorisant ainsi fortement la production de NADPH et la tumorigenèse.98 L’expression de ME1 est également régulée par des suppresseurs de tumeurs ou des oncogènes bien connus, tels que TP53 ou KRAS.91,99 De manière intrigante, il existe une diaphonie directe entre ME1 et les composants de la PPP, et ME1 augmente la capacité de la PGD à se lier à la 6-PG, favorisant la génération de NADPH100.

Nicotinamide nucléotide transhydrogénase

La NNT est une protéine intégrale de la membrane interne mitochondriale chez les eucaryotes qui catalyse le transfert des ions hydrure de NADH à NADP+ et produit du NADPH en utilisant la force motrice protonique générée par la chaîne de transport d’électrons (ETC).110 Ce processus est essentiel pour maintenir les pools de NADPH et de NADH mitochondriaux. L’activité du NNT contribue à 45 % du NADPH total dans le pool mitochondrial, ce qui indique un rôle important du NNT pour le maintien du pool de NADPH,111 et le NADPH obtenu par le NNT est également utilisé pour la carboxylation réductrice de l’α-KG en isocitrate médiée par IDH2.112 Contrairement à cette vision dominante, un travail fascinant illustre que le NNT inverse la direction lors de la consommation de NADPH pour soutenir les productions de NADH et d’ATP sous une charge de travail pathologique, au coût de la capacité antioxydante liée au NADPH. Les modèles montrent de manière inattendue que l’absence d’un NNT fonctionnel entraîne moins de dommages oxydatifs au niveau du cœur que chez les souris avec un NNT actif.113 Cette découverte fournit des informations potentiellement nouvelles sur la pathologie et la régulation métabolique, mais il est urgent d’étudier davantage le processus d’inversion du NNT dans le cancer.

Dans les cellules cancéreuses, l’activité du NNT est stimulée par des mitochondries hyperpolarisées. De plus, le NADH provenant de l’augmentation de la glycolyse dans le cytosol peut être transféré aux mitochondries pour activer le NNT dépendant du NADH.89 En outre, le NNT est surexprimé dans les cellules cancéreuses gastriques, ce qui est associé à une survie globale et une survie sans maladie plus faibles. Le knockdown de NNT montre une capacité limitée à maintenir les niveaux de NADPH et réduit la tumorigénicité dans des conditions de stress oxydatif, comme celui induit par l’anoikis, la privation de glucose in vitro, ou entrave la dissémination péritonéale et les métastases pulmonaires in vivo.114 Des effets similaires sont observés dans le cancer du foie,115 le phéochromocytome116 et le NSCLC,111 et NNT est susceptible d’être activé par la consommation de NADPH, comme dans les cellules mutantes IDH.117 De plus, considérée comme une enzyme antioxydante clé, la NNT est essentielle pour induire les réponses inflammatoires des macrophages118 et prévenir la cytotoxicité induite par les ROS dans les cellules T exposées à l’amiante, ce qui peut entraîner une réduction de l’immunité antitumorale.119 A ce jour, la NNT semble jouer un rôle clé dans la tumorigenèse et la modification de la NNT peut réguler les effets immunitaires des anti-tumoraux. Malheureusement, des inhibiteurs pharmacologiques spécifiques de NNT n’ont pas été rapportés et doivent être développés.

Isocitrate déshydrogénases (IDH)

L’IDH facilite également la génération de NADPH à partir de NADP+ en catalysant la décarboxylation oxydative de l’isocitrate en α-cétoglutarate (α-KG) pour le cycle TCA120. Il existe trois sous-types d’IDH : IDH1 est situé dans le cytosol et les peroxysomes, et IDH2/3 se trouvent principalement dans les mitochondries. L’IDH1/2 utilise le NADP+ comme cofacteur et effectue une réaction réversible, tandis que l’IDH3 utilise le NAD+ comme cofacteur et effectue une conversion irréversible.121,122

De multiples sources de données ont révélé que l’IDH1 est surexprimée dans de nombreux cancers et qu’elle est étroitement liée au mauvais pronostic des patients atteints de carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC),123 de PDAC,124 ou d’une des nombreuses hémopathies malignes.125 Notamment, les tests ELISA démontrent que le niveau d’IDH1 est également significativement élevé dans le plasma des patients atteints de NSCLC, ce qui suggère qu’il peut être utilisé comme biomarqueur plasmatique potentiel.126 La régulation à la hausse d’IDH1 peut représenter une adaptation métabolique commune pour diminuer le stress oxydatif et soutenir la synthèse macromoléculaire, favorisant ainsi la croissance tumorale et la résistance au traitement.125 De plus, le silençage d’IDH1 entraîne une diminution des niveaux de NADPH et d’α-KG, avec une augmentation des niveaux de ROS, ce qui conduit à l’apoptose des cellules cancéreuses dans le NSCLC.123 En outre, les conditions de stress oxydatif augmentent également l’expression élevée innée d’IDH1, et l’inhibition d’IDH1 améliore significativement la sensibilité des cellules à la chimiothérapie, à la radiothérapie et à la thérapie photodynamique du cancer en réduisant la NADPH.124,127,128 En outre, IDH1 est hyperacétylée dans les cellules du cancer colorectal et est significativement corrélée aux métastases à distance et à une faible survie. La désacétylation d’IDH1 dépendante de SIRT2 au niveau de K224 entrave son activité enzymatique et réprime ses comportements malins dans le CCR.129 En particulier, des études ont également révélé que IDH1 est significativement dérégulé dans le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) par rapport aux cellules rénales normales, ce qui suggère que IDH1 pourrait fonctionner comme un suppresseur de tumeur candidat pour le ccRCC.130,131

La plupart des études indiquent que IDH2 est également significativement régulé à la hausse dans les ESCC,132 le cancer ovarien,133 le cancer du poumon et d’autres types de cancer,134 jouant un rôle pro-oncogène. La surexpression d’IDH2 diminue les niveaux de ROS et augmente la croissance des cellules cancéreuses.121 La déplétion d’IDH2 diminue l’expression de HIF1α et conduit à l’atténuation de la croissance tumorale dans le cancer du poumon.134 Cependant, en raison de l’hétérogénéité des cellules cancéreuses, d’autres études ont montré que l’expression d’IDH2 est diminuée dans les tissus métastatiques du CHC et du cancer gastrique par rapport aux tissus normaux appariés.135,136 Le mécanisme sous-jacent est que ces cellules dépourvues d’IDH2 présentent un comportement invasif accru en raison de l’augmentation des métalloprotéases de la matrice, qui dépendent de la voie NF-κB. En outre, la production de NAD+ par le NNT favorise la désacétylation médiée par SIRT3 et la perte de la désacétylase SIRT3 dépendante du NAD+ augmente l’acétylation d’IDH2 au niveau de K413 et diminue son activité enzymatique en réduisant la dimérisation, régulant ainsi l’état redox mitochondrial et favorisant la tumorigenèse cellulaire dans le cancer du sein luminal B,137 et les tumeurs malignes à cellules B.138 La désuccinylation d’IDH2 médiée par SIRT5 régule également l’homéostasie cellulaire du NADPH et le potentiel redox.54

La contribution d’IDH à la génération de NADPH dans le cancer reste controversée. IDH1 et IDH2 catalysent également la carboxylation réductrice et soutiennent la croissance des cellules tumorales avec des mitochondries défectueuses. Des études montrent que IDH1/2 synthétise l’isocitrate/citrate à partir de l’α-KG avec consommation de NADPH, puis importe l’isocitrate/citrate dans la mitochondrie et contribue à supprimer les ROS mitochondriaux.139,140 En outre, récemment, des mutations des gènes IDH1 et IDH2 ont été prévalentes dans plusieurs tumeurs malignes diverses, y compris le gliome, la LAM, les lymphomes angio-immunoblastiques, le chondrosarcome et les mélanomes.141,142 Les mutations somatiques récurrentes des résidus sont principalement situées sur les sites actifs enzymatiques qui se lient à l’isocitrate, typiquement au niveau de R132, notamment R132H, R132L, R132S, R132C et R132G dans l’IDH1, et R140Q ou R172K dans l’IDH2.143,144 Les protéines IDH1 et IDH2 mutées sont dotées d’une nouvelle capacité à catalyser la réduction de l’α-KG pour générer un métabolite rare, le 2-hydroxyglutarate (2-HG), tout en consommant du NADPH145. En outre, la pertinence de ces mutations et leurs rôles dans la carcinogenèse et les implications thérapeutiques possibles ont été largement examinés ailleurs.141,146,147

Métabolisme de la glutamine

Le métabolisme de la glutamine est une source de carbone cellulaire majeure pour le cycle TCA, un donneur d’azote pour la biosynthèse des nucléotides, des acides aminés et des lipides, il est également essentiel pour le maintien des niveaux de NADPH.148,149 Les cellules cancéreuses en prolifération présentent une glycolyse aérobie, ce qui conduit à un déplacement du carbone du glucose hors du cycle TCA, ce qui entraîne une utilisation accrue de la glutamine pour alimenter les processus anaboliques afin de soutenir une croissance cellulaire rapide avec une augmentation de la production de NADPH et d’ammoniac. La glutaminolyse est la voie mitochondriale par laquelle la glutamine est d’abord désaminée en glutamate par les glutaminases (GLS1/2). Ensuite, soit les glutamate déshydrogénases (GDH) dépendantes du NADPH, soit d’autres transaminases, notamment la glutamate oxaloacétate transaminase 2 (GOT2) et la glutamate pyruvate transaminase 2 (GPT2), convertissent le glutamate en a-KG pour répondre au besoin en acides aminés correspondants89.

Conventionnellement, la GDH (codée par le gène GLUD) est la plus prédominante des enzymes vitales pour les réactions nécessaires à la reconstitution du cycle TCA et à la production de NADPH que la GOT2 et la GPT2, qui se compose de la GDH1 et de la GDH2 exprimées de manière ubiquitaire, existant principalement dans les tissus neuronaux et testiculaires et ayant une activité plus faible que la GDH1.150 La GDH1 est fortement exprimée dans la plupart des échantillons tumoraux et corrélée au stade de progression de la tumeur, y compris dans les cellules du cancer du sein et du cancer du poumon.151,152 La déplétion de GDH1 entraîne un déséquilibre de l’homéostasie redox et de la cytotoxicité cellulaire et atténue la prolifération des cellules cancéreuses, ce qui est également le cas des cellules érythroleucémiques, alors qu’elle affecte de façon négligeable la prolifération des cellules normales151. En outre, il a également été signalé que l’activité accrue de la GDH1 était un marqueur pronostique possible et un indicateur de métastase chez les patients atteints de CCR ou de cancer gastrique.153,154 Dans des conditions de glycolyse insuffisante causée par une privation de glucose, un traitement au 2-désoxyglucose ou une inhibition de la signalisation Akt, les cellules dépendantes de la glutamine sont plus sensibles à la déficience en GDH1.155 En outre, le NADPH dérivé de la GDH est consommé pour soutenir la carboxylation réductrice de l’α-KG par l’IDH2, et l’augmentation compensatoire de l’expression de la GDH1 ou de la GDH2 favorise la croissance des cellules de gliome mutantes de l’IDH156. En outre, avec la consommation de glutamine extracellulaire, GDH peut également catalyser l’ammoniac dérivé de la glutaminolyse et de l’α-KG pour soutenir la synthèse du glutamate et des métabolites en aval par amination réductrice de manière à consommer du NADPH pour répondre à la croissance des cellules cancéreuses148,157,158.

Spécifiquement, certaines cellules cancéreuses, telles que les cellules PDAC et CRC, dépendent d’une voie non canonique du métabolisme de la glutamine dans le cytosol sous la régulation de l’activation oncogène KRAS. L’aspartate dérivé de la glutamine induit par GOT2 est transporté dans le cytosol et converti par GOT1 en oxaloacétate, puis converti par la malate déshydrogénase (MDH1) en malate et ensuite oxydé en pyruvate par ME1 pour créer du NADPH.159,160 Le shRNA de GHD1 n’a aucun effet sur la croissance des cellules PDAC, tandis que l’élimination de GOT2 augmente les niveaux de ROS et entraîne la sénescence cellulaire.161 De plus, l’inhibition de GOT1 cytosolique diminue les niveaux d’oxaloacétate et réduit les ratios cellulaires NADPH/NADP+ et GSH/GSSG.159 En accord avec ces résultats, l’ajout de malate exogène protège les cellules de l’accumulation excessive de ROS dans les cellules MDH1-knockdown.162 Par conséquent, cibler la voie du métabolisme de la glutamine, qui est essentielle pour les cellules cancéreuses mais dispensable pour les cellules normales, peut conduire à de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter les tumeurs réfractaires.

Oxydation des acides gras

En outre, la voie de la FAO est également clé pour fournir indirectement du NADPH, ce qui est indispensable dans de nombreux cancers, en particulier en cas de stress métabolique. La FAO génère du NADH, du FADH2 et de l’acétyl coenzyme A (CoA) à chaque tour,163 et le NADH et le FADH2 entrent dans l’ETC tandis que l’acétyl CoA entre dans le cycle TCA pour produire du citrate, qui est exporté vers le cytosol pour s’engager dans la production de NADPH par le biais de ME1 et IDH1.34 La FAO et le FAS sont tous deux essentiels à la progression tumorale et se soutiennent mutuellement. L’acétyl CoA et le NADPH accumulés à partir du métabolisme de la FAO dans le cytosol sont nécessaires pour initier le SAF.164 Les carnitine palmitoyl transférases (CPT), les enzymes limitant la vitesse dans la voie de la FAO, transportent l’acyl-CoA à longue chaîne du cytosol vers les mitochondries.165 L’activation de la FAO médiée par la CPT jouerait un rôle clé dans le maintien de l’homéostasie du NADPH et dans la promotion des métastases cellulaires et de la chimiorésistance dans le cancer gastro-intestinal166,167 et le mélanome168. Des études récentes montrent également que l’élimination du coactivateur PPAR 1α (PGC1α), un coactivateur transcriptionnel important qui régule CPT1A et CPT1B, diminue manifestement le rapport NADPH/NADP+ et les niveaux d’ATP, ce qui nuit à la résistance aux radiations des cellules de carcinome nasopharyngé (NPC).169 Qui plus est, la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) régule également la fonction de la FAO dans le maintien de l’homéostasie du NADPH et favorise la survie des cellules tumorales en cas de stress oxydatif ou de stress métabolique170,171,172,173

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