Le matériel ci-dessous résume l’article Activity Patterns in the Neuropil of Striatal Cholinergic Interneurons in Freely Moving Mice Represent Their Collective Spiking Dynamics, publié le 4 janvier 2019 dans eNeuro et rédigé par Rotem Rehani, Yara Atamna, Lior Tiroshi, Wei-Hua Chiu, José de Jesús Aceves Buendía, Gabriela J. Martins, Gilad A. Jacobson, et Joshua A. Goldberg.
L’imagerie en direct des populations neuronales révèle souvent un signal de fond qui engloutit le signal des neurones individuels. Typiquement, ce signal de fond est rejeté comme non informatif ou comme un épiphénomène. Nous avons imagé, chez des souris se déplaçant librement, des interneurones libérant de l’acétylcholine (cholinergiques) dans le striatum qui jouent un rôle essentiel dans la fonction des ganglions de la base et leur dysfonctionnement dans les troubles du mouvement. Il est important de noter que ces interneurones donnent naissance à un neuropil très dense de fins processus neuronaux qui remplissent le striatum. Dans ces circonstances, notre analyse a révélé que le signal de fond provenant du neuropil représente une lecture du « champ moyen » de l’activité collective récurrente des interneurones cholinergiques. Ainsi, le signal du neuropil fonctionne comme une lecture physiologique de l’état du réseau.
Depuis plus d’un demi-siècle, les cliniciens et les scientifiques savent qu’une perturbation de ce qu’on appelle l’équilibre entre l’acétylcholine et la dopamine libérée dans la région du cerveau appelée le striatum est un corrélat pathologique central de divers troubles du mouvement tels que la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington. Ce déséquilibre a été déduit d’études biochimiques et histologiques du striatum. Cependant, les preuves d’un tel déséquilibre dans l’activité physiologique des circuits cérébraux font défaut.
Ce n’est que récemment que les techniques d’imagerie et les techniques moléculaires nous ont permis d’observer directement l’activité des circuits de dopamine et d’acétylcholine chez des souris se déplaçant librement. Nous pouvons maintenant cibler des types de neurones spécifiques, tels que les interneurones cholinergiques, avec des marqueurs fluorescents génétiquement codés et visualiser leur activité à l’aide de microendoscopes fluorescents minuscules et extrêmement légers placés sur la tête des souris. Nous espérions qu’avec cette technologie, nous pourrions surveiller l’activité des interneurones cholinergiques et commencer à comprendre comment l’acétylcholine est libérée dans le striatum des souris en mouvement libre.
Bien que nous ayons observé des signaux provenant de neurones individuels, ce qui était frappant dans notre imagerie striatale chez les souris en mouvement libre, c’était le signal de fond du neuropilon qui les entoure. Il semblait « s’allumer » par épisodes de fluorescence vive qui étaient souvent beaucoup plus brillants que les signaux des neurones individuels. De plus, ce signal de fond était hautement synchrone et corrélé dans de vastes régions du neuropile striatal. Cependant, le résultat le plus étrange, et de loin, était que le signal du neuropil – bien que clairement associé aux signaux des corps cellulaires individuels – précédait à la fois ces signaux et diminuait plus rapidement qu’eux.
Qu’est-ce qui pourrait expliquer la cinétique plus rapide du signal du neuropil et pourquoi il précédait les signaux des neurones individuels ? De plus, quelle est la signification du signal synchrone du neuropil ? Une possibilité est que le signal de fond représente l’entrée synaptique aux interneurones cholinergiques, qui précède leur réponse. Le fait que le signal de fond soit spatialement synchrone pourrait signifier que les interneurones cholinergiques sont engagés de manière synchrone par des épisodes d’entrée commune. Dans ce cas, le signal neuropil pourrait être considéré comme un signal de feed-forward. Par ailleurs, le signal de fond pourrait représenter la somme totale des potentiels d’action émis par un réseau d’interneurones cholinergiques. Ces potentiels d’action se propagent vraisemblablement dans le neuropil. Dans ce cas, le signal du neuropil devrait être considéré comme un signal de rétroaction ou de réseau cholinergique récurrent.
En combinant des techniques avancées d’imagerie et d’optogénétique, nous avons pu montrer que, bien que le signal du neuropil précède les signaux des neurones individuels, il ne représente pas l’entrée. Il représente plutôt une moyenne de population de l’activation simultanée de nombreux interneurones cholinergiques, dont la plupart ont des corps cellulaires situés en dehors du champ de vision du microendoscope (par exemple, dans les régions profondes du striatum). Leur activité neuronale peut cependant être observée dans le champ de vision, car lorsque des potentiels d’action sont déclenchés près de leurs corps cellulaires, ils se déplacent le long de l’axone ainsi que le long des dendrites, dans un processus appelé rétro-propagation. Ce processus est ainsi nommé parce que la direction va apparemment « à l’encontre » du flux normal d’informations dans le neurone, qui est censé aller des dendrites à l’axone, et non l’inverse.
Parce que les tiges dendritiques et axonales des interneurones cholinergiques qui constituent le neuropil cholinergique sont exceptionnellement denses et remplissent le volume, les potentiels d’action de tout le striatum contribuent au signal de fond observé dans le champ de vision. La cinétique plus rapide du signal du neuropil est due à la biophysique neuronale qui dicte que les signaux montent et descendent plus rapidement dans les processus neuronaux de plus petit diamètre.
Si le signal du neuropil représente une activité moyenne de la population, ne s’attendrait-on pas à ce que les signaux du corps cellulaire précèdent le signal moyen dans la moitié des cas ? La réponse est non. Le signal du neuropil représente un processus de recrutement neuronal, il est donc peu probable que les neurones du champ de vision soient parmi les premiers recrutés. De plus, étant donné que nous avons imagé les couches superficielles du striatum, et que le recrutement des interneurones cholinergiques provient très probablement des régions plus profondes du striatum, on s’attend à ce que les interneurones superficiels ne soient recrutés que plus tard.
La nature « champ moyen » du signal neuropil rappelle d’autres lectures physiologiques bien connues de l’activité de la population, comme le potentiel de champ local (LFP), qui est également célèbre pour sa synchronisation sur de grandes distances dans le cerveau. L’une des caractéristiques dynamiques intéressantes des signaux LFP est qu’il a été démontré qu’ils donnent lieu à des vagues d’activation itinérantes. Nous étudions actuellement le signal neuropil pour voir s’il révèle lui aussi de telles structures spatiotemporelles organisées dans l’activation des interneurones cholinergiques, notamment à la lumière de notre hypothèse selon laquelle le recrutement des interneurones cholinergiques commence dans les régions plus profondes du striatum et se propage à partir de là.
Ayant révélé la source du signal neuropil cholinergique, la question demeure : Comment savons-nous que le signal neuropil est autre chose qu’un épiphénomène ? Les études futures détermineront comment le signal neuropil cholinergique correspond de manière significative aux comportements innés ou appris, moteurs ou associatifs de la souris. De plus, une telle lecture robuste de l’activité cholinergique striatale (éventuellement assortie d’une certaine lecture robuste comparable de l’activité dopaminergique striatale) pourrait peut-être un jour servir de biomarqueur pour quantifier le fameux déséquilibre dopamine-acétylcholine dans les troubles du mouvement.
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Les modèles d’activité dans le neuropil des interneurones cholinergiques striataux chez les souris en mouvement libre représentent leur dynamique collective de dopage. Rotem Rehani, Yara Atamna, Lior Tiroshi, Wei-Hua Chiu, José de Jesús Aceves Buendía, Gabriela J. Martins, Gilad A. Jacobson et Joshua A. Goldberg. eNeuro Jan 2019, 6 (1) ENEURO.0351-18..2018 ; DOI : https://doi.org/10.1523/ENEURO.0351-18.2018
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